乙醛脱氢酶

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乙醛脱氢酶
AcetaldehydeDehydrogenase-1NVM.png
Pseudomonas sp 的乙醛脱氢酶的结构。[1]
识别码
EC编号 1.2.1.10
CAS号 9028-91-5
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基因本体 AmiGO / EGO

乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase,缩写ALDH)(EC 1.2.1.10)(CAS [9028-91-5]),醛脱氢酶的一种,负责催化乙醛氧化为乙酸的反应。

CH3CHO + NAD+ + CoA乙酰CoA + NADH + H+

已知人类的乙醛脱氢酶由三个基因所编码:ALDH1A1ALDH2 及最近发现的 ALDH1B1(亦称 ALDH5)。

结构[编辑]

半胱氨酸-302为亲核剂,是酶活性中心所在。胞质溶胶与线粒体两种同工酶中的Cys残基均可与标记的碘乙酰胺起反应,烷化后的酶活性受到影响。并且附近序列Gln-Gly-Gln-Cys在人类与马的乙醛脱氢酶中都是保守的,说明Cys-302对催化活性有重要作用。[2]


对肝乙醛脱氢酶的定点突变显示谷氨酸-268也是催化活性所需残基。有突变的酶的活性无法通过另加入一般碱类而恢复,表明此残基可能用于反应初活化半胱氨酸-302,而非仅参与脱酰或氢负转移步骤。[3]

细菌中的酰化乙醛脱氢酶,与依赖金属的4-羟基-2-酮戊酸 醛缩酶形成双功能的二聚体。此复合体负责细菌中有毒芳香化合物的代谢。两单元的结合在活性中心间产生一个疏水的通道,中间体在一边完成反应便被运送至另一端,提高了催化效率并避免了副反应的发生。[1]

演化[编辑]

乙醛脱氢酶主要有两种ALDH1和ALDH2两种同工酶,分别分布在胞质溶胶与线粒体。两者无相同的亚基。它们在核苷酸水平为66%同源,在氨基酸水平则为69%同源,同源程度远低于人类与马ALDH1之间的91%。类比猪线粒体与胞质溶胶的天冬氨酸转氨酶的50%同源性,可得知ALDH1和ALDH2的分化是较早的。[4]

在乙醇代谢中的作用[编辑]

肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇(酒的成分)氧化为乙醛,生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸(即醋的成分)。乙醛毒性高于乙醇,是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被怀疑具有致癌性,它与人类肿瘤的发生存在一定的关系。负责人体内乙醛转化的主要是肝中的乙醛脱氢酶(ALDH),它有两种同功酶,分别分布於胞质溶胶(ALDH1)与线粒体(ALDH2)。两者在催化速率上有很明显的差异,ALDH2对乙醛的K_M低于ALDH1,约后者的1/10,是主要负责乙醛转化的同工酶。

乙醛脱氢酶基因位於12号染色体(12q24.2),它的主要多态性是rs671,即位於外显子12的G1510A。正常的等位基因记为ALDH2*1,单碱基突变的等位基因记为ALDH2*2。突变基因翻译出的酶中,残基487的谷氨酸变为赖氨酸,[5]造成催化活性基本丧失。[6]

ALDH2*2在人类各族群中的分布是不同的,它基本全部出现在亚洲人上。研究显示中国人ALDH2*2的频率为18%,其中广东汉族最高(31%),武汉汉族12%[1],洛阳人15%,上海人25%,台湾人30%[2],朝鲜人16%,日本人27%[3],泰国人4%[4],藏人/蒙古人/菲律宾人/马来人/台湾原住民1-10%[5],白人~0%,黑人~0%。乙醛脱氢酶是随机组合的四聚体,一个突变型的亚基影响了四聚体的稳定性,进而影响酶的正常表达。[6]研究发现无论携带ALDH2*2的是纯合子(AA)还是杂合子(GA),四聚的ALDH2均无活性,即ALDH2*2是显性遗传。[7]杂合子GA的ALDH2四个亚基都稳定的概率是(0.5)^4=6%,因而即使杂合子的野生型与突变等位基因等量表达,其正常的ALDH2的表达量也仅有6%。有ALDH2*2突变表达出的亚基的酶无法正常代谢乙醇的氧化产物乙醛,血液乙醛浓度增高,造成一系列饮酒后的不良反应,如脸红、头晕、心跳加快等。[8]而纯合子AA的ALDH2活性近乎为零,[9]最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易产生饮酒的不良反应,酗酒的可能性也较小。由于ALDH2*2携带者对乙醛代谢较差,有人认为乙醛对肝的损伤是酒精肝在亚洲人群中常见的原因。基于类似机理,有人还研究了食管癌咽喉癌肝癌的易感基因与ALDH2*2的关系,发现有一定的关联。[6]

药物双硫仑(disulfiram)可强烈抑制ALDH1的活性,但对ALDH2无影响。它作为戒酒药物即在于它对ALDH的抑制,服药后所摄入乙醇的代谢产物乙醛无法被代谢掉,蓄积在体内从而造成类似严重醉酒的不适症状,使酒瘾者无意继续饮酒,用作戒酒的嫌恶疗法。[7]

参考[编辑]

  1. ^ 1.0 1.1 PDB 1NVM; Manjasetty BA, Powlowski J, Vrielink A. Crystal structure of a bifunctional aldolase-dehydrogenase: sequestering a reactive and volatile intermediate. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003.June, 100 (12): 6992–7. doi:10.1073/pnas.1236794100. PMC 165818. PMID 12764229. 
  2. ^ Hempel J, Kaiser R, Jornvall H. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase from human liver. Eur. J. Biochem. 1985, 153 (1): 13–28. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x. PMID 4065146. 
  3. ^ Wang X, Weiner H. Involvement of glutamate 268 in the active site of human liver mitochondrial (class 2) aldehyde dehydrogenase as probed by site-directed mutagenesis.. Biochemistry. 1995, 34 (JAN 10): 237–43. doi:10.1021/bi00001a028. PMID 7819202. 
  4. ^ Hsu L.C., Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A. Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2.. Porc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985, 82 (JUNE): 3771–3775. doi:10.1073/pnas.82.11.3771. PMC 397869. PMID 2987944. 
  5. ^ Crabb D, Xiao Q. Studies on the Enzymology of Aldehyde Dehydrogenase-2 in Genetically Modified HeLa Cells. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2006, 22 (4): 780–781. doi:10.1111/j.1530-0277.1998.tb03867.x. PMID 9660300. 
  6. ^ 6.0 6.1 Xiao Q, Weiner H, Crabb DW. The mutation in the mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene responsible for alcohol-induced flushing increases turnover of the enzyme tetramers in a dominant fashion. J. Clin. Invest. 1996, 98 (9): 2027–32. doi:10.1172/JCI119007. PMC 507646. PMID 8903321. 
  7. ^ Crabb, D. W.; Edenberg, H. J.; Bosron, W. F.; Li, T. K. (1989), "Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant", J. Clin. Invest., 83 (1): 314–316. doi:10.1172/JCI113875.
  8. ^ Macgregor S, Lind P, Bucholz K, Hansell N, Madden P, Richter M, Montgomery G, Martin N, Heath A, Whitfield J. Associations of ADH and ALDH2 gene variation with self report alcohol reactions, consumption and dependence: an integrated analysis. Human Molecular Genetics. 2009, 18 (3): 580–593. doi:10.1093/hmg/ddn372. PMC 2722191. PMID 18996923. 
  9. ^ Lu Y, Morimoto K. Is habitual alcohol drinking associated with reduced electrophoretic DNA migration in peripheral blood leukocytes from ALDH2-deficient male Japanese?. Mutagenesis. 2009, 24 (4): 303–308. doi:10.1093/mutage/gep008. PMID 19286920. 

外链[编辑]