克脑文盖尔缩合反应

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Knoevenagel缩合反应(脑文格反应;克诺维纳盖尔缩合反应;柯诺瓦诺格缩合反应;克脑文盖尔缩合反应),又称Knoevenagel反应

含有活泼亚甲基的化合物与弱碱催化下,发生失水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物及其类似物。


Knoevenagel反应


Z 基是吸电子基团,一般为 CHOCORCOORCOOHCNNO2 等基团。两个 Z 基可以相同,也可以不同。NO2 的吸电子能力很强,有一个就足以产生活泼氢。

常用的碱性催化剂有哌啶吡啶喹啉和其他一级、二级胺等。常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯米氏酸乙酰乙酸乙酯硝基甲烷丙二酸等,但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应。

Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进,活泼亚甲基化合物的存在,使得弱碱作用下,就能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合,因此除芳香醛外,酮和脂肪醛均能进行反应,扩大了适用范围。

Knoevenagel 反应是制备 α,β-不饱和化合物的常用方法之一。

历史[编辑]

这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯(Arthur Hantzsch)发现的,1885年,他用乙酰乙酸乙酯苯甲醛反应,发现生成了对称的缩合产物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯,也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯,这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。[1][2][3]

1894年,德国化学家 Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究,他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行;反应可以分步进行;而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。[4][5]

两年之后,Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究,他发现,在室温或 0 °C 时,苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下,会生成双加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验,在冷却一步上消耗了更少的时间,结果发现得到的产物与之前的产物不同,这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现,如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯,将反应温度控制在 0 °C,那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯,而基本上不产生加成物。[6] 这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形,缩合产物苄叉(或烷叉)乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。但实际上,Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了,[7][8] 只不过 Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明,如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯,又可得到双加成物,从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

反应机理[编辑]

Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应,类似于羟醛反应。根据所用碱种类的不同,可以有两种可行的机理。一种是认为醛或酮先与胺缩合为亚胺,然后再与碳负离子加成。


Knoevenagel反应机理 1


这个机理与 Knoevenagel 最初提出的机理(下图)有些类似。在 Knoevenagel 发现这个反应之前,就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合,生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时,可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。[9] 因此 Knoevenagel 认为,反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛,受乙酰乙酸乙酯进攻,产生 β-氨基二羰基化合物中间产物,然后消除哌啶得到 α,β-不饱和羰基化合物,并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成,得最终的双加成产物。


Knoevenagel提出的反应机理


另一种机理(Hann–Lapworth 机理)则认为,首先是丙二酸二乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为 β-羟基二羰基化合物中间产物,然后再消除水得到缩合产物。


Knoevenagel反应机理 2


上述两种机理中的中间产物 β-氨基二羰基化合物[10] 和 β-羟基二羰基化合物[11] 都已从不同的反应中分离出来。一般认为,当反应用碱为三级胺时,Hann–Lapworth 机理占主导地位;而当反应用碱为一级或二级胺时,两种机理都有可能发生。

改进法[编辑]

Doebner改进法,又称Verley–Doebner改进法

丙二酸或丙二酸酯作原料时,反应产生的烷叉丙二酸(酯),(经水解)可在吡啶作用下继续脱去一个羧基,生成单羧酸。[12] 例如,丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应,可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。[13]


Doebner改进法

应用[编辑]

1、2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸乙醇中发生 Knoevenagel 反应,以哌啶作碱,可得电荷转移络合物 (3)。[14]


Knoevenagel反应例子 1


2、抗疟疾药物本芴醇(lumefantrine)制取中的最后一步。[15] 反应最初产物是 E/Z 异构体的 50:50 混合物,但最终会转化为热力学上更稳定的 Z 型异构体。


本芴醇的合成


3、微波促进的环己酮丙二腈3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应[16]


Knoevenagel应用例子 3

参见[编辑]

参考资料[编辑]

  1. ^ Dr. Arthur Hantzsch. Ueber die Synthese pyridinartiger Verbindungen aus Acetessigäther und Aldehydammoniak. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215 (1): 1–82. doi:10.1002/jlac.18822150102. 
  2. ^ A. Hantzsch. Ueber die Condensation von Acetessigsäuremethyläther mit Aldehydammoniak. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1883, 16 (2): 1946–1948. doi:10.1002/cber.18830160282. 
  3. ^ A. Hantzsch. Versuche zur Constitutionsbestimmung der synthetischen Hydropyridinderivate. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1885, 18 (2): 2579–2586. doi:10.1002/cber.188501802158. 
  4. ^ E. Knoevenagel. 1,5-Diketone. Justus Liebigs Ann. Chem. 1894, 281 (1): 25–126. doi:10.1002/jlac.18942810104. 
  5. ^ E. Knoevenagel. Ueber eine Darstellungsweise der Glutarsäure. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27 (2): 2345–2346. doi:10.1002/cber.189402702229. 
  6. ^ E. Knoevenagel. Ueber eine Darstellungsweise des Benzylidenacetessigesters. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1896, 29 (1): 172–174. doi:10.1002/cber.18960290133. 
  7. ^ L. Claisen. Condensationen der Aldehyde mit Acetessig- und Malonsäureäther. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1881, 14 (1): 345–349. doi:10.1002/cber.18810140181. 
  8. ^ L. Claisen, L. Crismer. Ueber die Einwirkung von Benzaldehyd auf Malonsäure und Malonsäureäther. Justus Liebigs Ann. Chem.: 129–144. doi:10.1002/jlac.18832180203. 
  9. ^ Emil Knoevenagel. Condensation von Malonsäure mit Aromatiachen Aldehyden durch Ammoniak und Amine. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31: 2596–2619. doi:10.1002/cber.18980310308. 
  10. ^ Rikuhei Tanikaga, Tadashi Tamura, Yoshihito Nozaki and Aritsune Kaji. Selective synthesis of α-sulphenyl-, α-sulphinyl-, and α-sulphonyl-α,β-unsaturated carbonyl compounds by the knoevenagel reaction. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, (2): 87–88. doi:10.1039/C39840000087. 
  11. ^ Genji Iwasaki, Seitaro Saeki and Masatomo Hamana. A Novel Nucleophilic Substitution of the Formyl Group in p-Nitrobenzaldehyde with Some Carbanions. Chem. Lett. 1986, 15 (2): 173–176. doi:10.1246/cl.1986.173. 
  12. ^ O. Doebner. Ueber die der Sorbinsäure homologen, ungesättigten Säuren mit zwei Doppelbindungen. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1902, 35: 1136–1136. doi:10.1002/cber.190203501187. 
  13. ^ Peter J. Jessup, C. Bruce Petty, Jan Roos, and Larry E. Overman (1988). "1-N-Acylamino-1,3-dienes from 2,4-pentadienoic acids by the curtius rearrangement: benzyl trans-1,3-butadiene-1-carbamate". Org. Synth.; Coll. Vol. 6: 95. 
  14. ^ Abdullah Mohamed Asiria, Khaled Ahmed Alamrya Abraham F. Jalboutb, Suhong Zhang. 1,3-Diethyl-5-(2-methoxybenzylidene)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione. Molbank. 2004: M359. 
  15. ^ Ulrich Beutler, Peter C. Fuenfschilling, and Andreas Steinkemper. An Improved Manufacturing Process for the Antimalaria Drug Coartem. Part II. Org. Process Res. Dev. 2007, 11 (3): 341–345. doi:10.1021/op060244p. 
  16. ^ Anshu Dandia, Pritima Sarawgi, Kapil Arya, and Sarita Khaturia. Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines in aqueous medium. Arkivoc. 2007, (06-2251BP): 83–92.