咪唑

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咪唑
IUPAC名
1,3-diazole
1,3-二唑
英文名 Imidazole
别名 间二氮茂、咁噁啉
识别
CAS号 288-32-4
RTECS N13325 1985-86
性质
化学式 C3H4N2
摩尔质量 68.08 g·mol⁻¹
外观 白色或浅黄色固体
密度 1.23 g/cm3
熔点 89-91 ℃ (362-364 K)
沸点 256 ℃ (529 K)
溶解性 易溶
pKa 14.5
pKb 6.95
结构
晶体结构 单斜
分子构型 平面五元环
危险性
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
3
0
 
闪点 146 ℃
若非注明,所有数据均出自一般条件(25 ℃,100 kPa)下。

咪唑即1,3-二氮唑,是一个五元杂环芳香性有机化合物,化学式C3H4N2。它也是一个生物碱。白色或浅黄色固体结晶,可溶于水、氯仿,具有酸性,也具有碱性。氢原子在两个氮原子之间移动,因此存在两个互变异构体。

咪唑环结构在生物分子中广泛存在,例如组氨酸和对应的荷尔蒙组胺。很多药物也包含有咪唑环,例如硝基咪唑和咪唑类抗真菌药物[1][2][3][4][5]

发现[编辑]

早在1840年代,多种咪唑的衍生物就已经被发现。1858年,Heinrich Debus首次合成了咪唑。他合成咪唑的方法是用乙二醛甲醛中进行反应,所以此法又称狄博斯法。[6] 这一合成方法虽然效率很低,但目前仍用于合成C取代的咪唑,也是目前工业上合成咪唑的常用方法之一。

咪唑合成 Debus法

在一个微波改性反应中1,2-二苯基乙二酮苯甲醛冰醋酸中生成2,4,5-三苯基咪唑(又称洛粉碱)。[7]

结构与性质[编辑]

咪唑为平面五元环状化合物,易溶于水(以无限比例)和其它极性溶剂。咪唑的两个氮原子间存在永久偶极,极性很强,偶极矩为3.61D,并且分子间存在氢键缔合,导致了咪唑具有反常高的沸点(256℃)。分子中存在一个6电子共轭大π键,故具有典型的芳香性。与氢以σ键相连的氮原子提供一对电子,环内其余四个原子各提供一个电子成键。

1N上有氢的咪唑环中,氢原子可以在两个氮原子间迁移,存在两个互变异构体,C-4和C-5是等同的。这两个互变异构体无法分离,当有取代基时,常以“4(5)-取代咪唑”(如4(5)-甲基咪唑)来命名。

两性化合物[编辑]

咪唑具有两性,即同时表现出酸性与碱性。作为一种酸,咪唑的pKa是14.5,它的酸性比羧酸酚类酰亚胺弱,但稍微比强。可离解质子在N-1上。作为碱,咪唑的共轭酸的pKa(上文提到的为pKBH+以避免混淆)大约是7,使咪唑碱性比吡啶强约六十倍以上,可以和无机酸生成稳定且易溶于水的盐。体现碱性的原子为N-3。

咪唑的一些共振结构如下所示:

咪唑的共振结构

反应[编辑]

咪唑比其他1,3-二唑更容易发生亲电芳香取代反应,并且反应主要在C-4和C-5上进行。这是因为亲电试剂进攻C-2时,有特别不稳定的极限式,生成的中间体将正电荷分布在氮原子上。例如,咪唑与发烟硝酸/浓硫酸作用,可以很快生成产率很高的4(5)-硝基咪唑;而4,5-二甲基咪唑在剧烈条件下硝化,仍然不能发生反应。

咪唑硝化反应

咪唑N-3上的电子云密度较大,所以烷基化反应一般都先在这个氮原子上发生。一烷基化的产物通过互变异构,又可以产生一个类似于吡啶中的氮原子,因此可以进一步反应,生成二烷基化的产物咪唑鎓盐。

咪唑的酰基化反应一般也在N-3上发生,但由于酰基是吸电子基,故反应能控制在一元酰基化阶段,产物是N-酰基咪唑。

咪唑的活泼氢可以分解格氏试剂,生成咪唑的N-镁盐,经异构化后得到C-2取代的咪唑。后者用碘甲烷处理,可以生成1,2-二甲基咪唑。

咪唑可与亲双烯体发生加成,先生成3-鎓盐两性离子,然后与另一分子亲双烯体亲核加成,生成C-2环化的产物。例如1-甲基-2-乙基咪唑与两分子丁炔二酸二甲酯反应后,得到8a-乙基-1-甲基-1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6,7,8-四羧酸四甲酯。

咪唑盐[编辑]

咪唑盐

咪唑环上的氮原子被质子化或取代时可以形成咪唑鎓盐(如氯化咪唑)。这些盐是咪唑离子液体和很多稳定卡宾的前体。

咪唑也可形成阴离子与金属成盐,如咪唑钠、咪唑钾,以及不溶性的咪唑银盐。咪唑钾可由咪唑与氢氧化钾反应得到,它与卤代烃反应,生成N-烷基咪唑,后者在加热时可以异构化生成2-烷基咪唑。

制备[编辑]

除了狄博斯法外,咪唑还可用多种方法合成。如果在反应中引入其它官能团,这些方法也可以应用于咪唑衍生物的合成。在文献中,这些方法通常按照合成咪唑环时新形成的化学键数分类。例如,狄博斯方法在合成咪唑环时形成了(1,2)、(3,4和(1,5)三个键,所以这种方法是一个三键合成。以下列出几个有代表性的合成路线:

单键合成反应

咪唑环的(1,5)或(3,4)键可在α-氨基二乙缩醛亚氨酸酯作用生成再进一步生成咪唑的反应中生成。

单键合成反应 合成咪唑
双键合成反应

高温加热1,2-脂肪二胺与乙醇、乙醛或羧酸混合物可生成咪唑环的(1,2)和(2,3)键。此反应需要脱氢催化剂如氧化铝的催化。

双键合成反应 合成咪唑

工业上用邻苯二胺甲酸反应生成苯并咪唑,用双氧水处理,开环转化为咪唑-4,5-二羧酸,最后与氧化铜混合加热,发生脱羧生成咪唑。或者也可用酒石酸发烟硝酸浓硫酸混合搅拌后,得到酒石酸二硝酸酯,然后与氨水甲醛反应,生成的二羰基丁二酸未经分离便转化为咪唑-4,5-二羧酸,最后脱羧生成咪唑。

加热N-取代α-氨基酮与甲酰胺可形成咪唑环的(1,2)和(3,4)键。产物是一个1,4-取代咪唑,如果R1 = R = H,则产物是咪唑。

氨基酮 合成咪唑

此外,咪唑还可由链中含有氮原子的1,4-二羰基化合物,在与铵盐加热时环化得到。原料二酮可通过α-卤代酮发生氨解得到α-氨基酮,然后再与酸酐酰氯反应制得。

二羰基化合物作原料合成咪唑
四键合成反应

这是一个常见的生成取代咪唑的方法,由狄博斯法改良而来,产率一般较高。原料为取代乙二醛铵盐[8]

四键合成反应 合成咪唑
由其他杂环化合物生成

咪唑可由1-乙烯基四唑光解反应合成。如果1-乙烯基四唑可以大量地由有机锡化合物(如2-三丁基锡基四氮唑)制得,反应收率较高。

由其他杂环化合物 合成咪唑

咪唑也可以由气相反应制得。甲酰胺乙二胺氢气在载氧化铝催化下加热至340到480℃可生成纯度非常高的咪唑。

生物学意义和应用[编辑]

在许多重要的生物分子中含有咪唑官能团。最常见的是含有咪唑侧链组氨酸。组氨酸出现在许多蛋白质中,也是血红蛋白的重要结构组成,对其配位能力具有重要意义。蛋白质中的His残基可以扮演酸碱两性基团,因此常是酶中发生酸碱催化机理的部分(如碳酸酐酶)。组氨酸可发生脱羧生成组胺,这也是一种常见的生物分子,具有降低血压,收缩子宫等功能。细胞释放的组胺常是导致荨麻疹的原因之一。组氨酸生成组胺的反应如下所示:

组氨酸 脱羧反应

咪唑一个用途是在金属螯合亲和层析(IMAC)中用于His标签蛋白的纯化。标签蛋白与层析柱表面珠孔内的离子介质发生结合,过量的咪唑通过层析柱,将与镍配位的标签蛋白洗脱下来,得到高纯度的目标蛋白。

咪唑是许多药品的重要组成部分。许多杀菌剂和抗真菌、抗原虫和抗高血压的药物中含有合成咪唑。咪唑是茶叶咖啡豆中含有的茶碱分子的组成部分,具有刺激中枢神经系统的作用。通过干扰DNA的活动抑制白血病的抗癌药物巯嘌呤中也含有咪唑。

工业应用[编辑]

工业上咪唑被广泛用作某些过渡金属(如)的缓蚀剂

许多工业上的重要化合物含有咪唑衍生物。耐高温的聚苯并咪唑材料(PBI)含有苯并咪唑(咪唑与苯环稠合)和另一个苯环相连的结构,PBI可用作阻燃剂。咪唑的各种化合物也常见于摄影和电子产品中。

参见[编辑]

参考文献[编辑]

  1. ^ Katritzky; Rees. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol. 5, p.469-498, (1984).
  2. ^ Grimmett, M. Ross. Imidazole and Benzimidazole Synthesis. Academic Press, (1997).
  3. ^ Brown, E. G. Ring Nitrogen and Key Biomolecules. Kluwer Academic Press, (1998).
  4. ^ Pozharskii, A. F., et al. Heterocycles in Life and Society. John Wiley & Sons, (1997).
  5. ^ T. L. Gilchrist. Heterocyclic Chemistry. The Bath press. 1985.  ISBN 0-582-01421-2
  6. ^ Heinrich Debus (1858). "Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal". Annalen der Chemie und Pharmacie 107 (2): 199 – 208. doi:10.1002/jlac.18581070209.
  7. ^ Crouch, R. David; Howard, Jessica L.; Zile, Jennifer L.; Barker, Kathryn H. Microwave-Mediated Synthesis of Lophine: Developing a Mechanism To Explain a Product. J. Chem. Educ. 2006, 83 (1658). 
  8. ^ US6,177,575 (PDF version) (2001-01-23) Anthony J. Arduengo, III, Process for Manufacture of Imidazoles.