手性拆分

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手性拆分(Chiral resolution),亦稱光學拆分(Optical resolution)或外消旋体拆分,為立體化學上,用以分離外消旋化合物成為兩個不同的鏡像異構物的方法。[1]為生產具有光學活性藥物的重要工具。

不對稱合成法比較,手性拆分的缺點為僅有50%的產率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化,使其不断转化为需要的一个对映体,将拆分和外消旋化同时进行,从而使拆分的产率超过50%。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。

拆分方法[编辑]

手性拆分的主要方法有:

结晶拆分法[编辑]

  • 晶种结晶法:也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中,加入一种纯光活性异构体的晶种,创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后,在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液,再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲,如果原料能形成聚集体的外消旋体,那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。

没有纯对映异构体晶种的情况下,有时用结构相似的手性化合物,甚至用非手性的化合物作晶种,也能成功进行拆分。

晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。

路易·巴士德首先發現酒石酸右旋和左旋現象,並於1849年第一次进行手性拆分以分離兩者。直到1882年,他示範了藉著引晶技術從過飽和的酒石酸钠銨溶液中生成d-晶體及l-晶體,相反的手性晶體將會排列成相反的形狀。

  • 直接结晶拆分法:也称自发结晶拆分法。这是巴斯德最早发现的拆分方法。是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体(conglomerate),两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。对映结晶可以人工分开。

外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料,溶于石油醚并浓缩,加入两个毫米大小d-和l-晶体,在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体,产率各为50%。

使用这种方法的前提条件是分子能生成外消旋混合物(聚集体),而且生成的晶体较大,外观上直接能看出差别。一般来讲,有机化合物中只有5-10%能生成聚集体。[3]符合上述全部要求的例子很少。直接结晶拆分的方法有很大的局限性,操作也比较繁琐。有一种解决方法是将原料衍生化,以有聚集性质衍生物盐或酯固体的形式,自发结晶分离。

化学法[编辑]

  • 化学法:一对对映异构体的物理、与非手性试剂反应的化学性质相同,因此一般的分离方法无法将其拆分出来。化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物,与其分别反应衍生化,形成一对非对映体D-酸-D-碱 和 L-酸-D-碱。非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。在分离出非对映体之后,只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。

化学拆分法适用于含有易反应基团,而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。最常见的易反应基团为酸碱基团,这是由于酸碱反应非常简便,生成的盐类比较容易结晶,拆分剂酸、碱(通常为天然存在的酸或生物碱)廉价易得或可方便回收,也比较容易制得旋光纯。常用的酸性拆分剂有:(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸L-(-)-苹果酸等;常用的碱性拆分剂有:(−)-马钱子碱、(−)-番木鳖碱D-(−)-麻黄碱、(+)或(−)-α-苯乙胺等。

对于需要拆分的类化合物,主要有三种方法:⑴ 用异氰酸酯转化为相应的非对映异构的氨基甲酸酯;⑵ 用手性酰氯酸酐转化为;⑶ 用二酸或分子内酸酐转化为羧基酯,然后用光活性的碱拆分。

对于需要拆分的,一般通过用转化为缩氨脲肼亚胺等非对映异构体的方法来进行拆分。

化学拆分的方法也是由路易·巴斯德引入的。1853年他用这个方法,以(+)-辛可毒(cinchotoxine)为拆分剂,成功将外消旋酒石酸拆分为两个异构体。

一个例子:药物度洛西汀(Duloxetine)的合成中就利用了化学拆分法:[4]

RRR合成

首先是将外消旋的羟基胺(1)溶于甲苯甲醇中,加入光活性的(S)-扁桃酸(3)作拆分剂,这时(S)-构型羟基胺的胺氮原子会与扁桃酸形成不溶性的非对映异构盐,而(R)-构型的羟基胺则留在溶液中。滤去(S)-羟基胺形成的盐后,将滤渣用氢氧化钠处理,便得到(S)-羟基胺。留在溶液中的(R)-羟基胺可以在盐酸作用下发生差向异构化,转变为(S)-羟基胺,从而被沉淀、滤去、中和为纯的(S)-羟基胺,得以回收。这种方法即首段中介绍的动态动力学拆分法,也称RRR合成(Resolution 拆分,Racemisation 外消旋化,Recycle 回收)。

酶解法[编辑]

  • 酶解法:催化的反应对底物是高度立体专一的,这种性质可用于使外消旋体中的某一异构体参加酶促反应,被消耗为另一物质,而另一异构体不受影响,但性质与消耗后形成的物质明显不同,使利用一般物理分离方法将两个对映体的拆分变为可能。这种方法最适用于氨基酸的拆分。与化学法相比,有诸多优势:⑴ 有高度立体专一性,产物旋光纯度很高;⑵ 副反应少,产率高,产物分离提纯简单;⑶ 大多在温和条件下进行,pH值也多近中性,对设备腐蚀性小;⑷ 酶无毒,易被环境降解。但也有一些缺点,主要是可用的酶制剂品种有限,而且酶的保存条件比较苛刻,价钱也比较昂贵。

柱色谱法[编辑]

  • 柱色谱法:利用光活的吸附剂,使两个对映体与手性衍生剂形成两个非对映的吸附物(直接法)。这两个吸附物被吸附的程度不同,可以分别洗脱出来。

此外还有聚合物膜拆分法、萃取拆分法、电泳拆分法等。

參考資料[编辑]

  1. ^ William H. Porter. Resolution of chiral drugs. Pure Appl. Chem. 1991, 63 (8): 1119–1122. doi:10.1351/pac199163081119. 
  2. ^ Harold E. Zaugg. A Mechanical Resolution of dl-Methadone Base. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77 (10): 2910. doi:10.1021/ja01615a084. 
  3. ^ Jacques, Jean; André Collet, Samuel H Wilen. Enantiomers, racemates, and resolutions. 1981. ISBN 0-471-08058-6. 
  4. ^ Yoshito Fujima, Masaya Ikunaka, Toru Inoue, and Jun Matsumoto. Synthesis of (S)-3-(N-Methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol: Revisiting Eli Lilly's Resolution-Racemization-Recycle Synthesis of Duloxetine for Its Robust Processes. Org. Process Res. Dev. 2006, 10 (5): 905–913. doi:10.1021/op06011.