曼尼希反应

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曼尼希反应Mannich反应,简称曼氏反应),也称作胺甲基化反应,是含有活泼氢的化合物(通常为羰基化合物)与甲醛和二级缩合,生成β-氨基(羰基)化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。反应的产物β-氨基(羰基)化合物称为“曼尼希碱”(Mannich碱),简称曼氏碱


曼尼希反应:氨/二级胺、甲醛和含α-氢的羰基化合物缩合生成β-氨基羰基化合物


反应中的胺一般为二级胺,如哌啶二甲胺等。如果用一级胺,反应后的缩合产物在氮上还有氢,可以继续发生反应,故有时也可根据需要使用一级胺。如果用三级胺或芳香胺,反应中无法生成亚胺离子,停留在季铵离子一步。

胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。甲醛是最常用的醛,一般用它的水溶液、三聚甲醛多聚甲醛。除甲醛外,也可用其他醛。反应一般在水、乙酸或醇中进行,加入少量盐酸以保证酸性。

含α-氢的化合物一般为羰基化合物羧酸)、、脂肪硝基化合物、末端炔烃、α-烷基吡啶亚胺等。若用不对称的酮,则产物是混合物。呋喃吡咯噻吩杂环化合物也可反应。

曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行,反应时间长,容易生成副产物。

历史[编辑]

早在1895年便有人发现以作酸组分的曼尼希碱,并申请了专利。[1] 之后,Tollens[2]、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应,包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应,但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。1912年,卡尔·曼尼希沙利比林乌洛托品反应,得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释,[3] 促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究,从而奠定了曼尼希反应的基础。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。


曼尼希 1912


托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子,被认为是全合成中的经典反应之一。1901年,Willstätter首先合成了这个化合物,用的是环庚酮作原料,通过14步反应,总产率仅为0.75%。1917年,羅伯特·魯賓遜丁二醛甲胺3-氧代戊二酸为原料,在仿生条件下,利用了曼尼希反应,仅通过一步反应便得到了托品酮。[4] 反应的初始产率为17%,后经改进可增至90%。[5] 反应示意见下图,机理见 [1]


Robinson 托品酮合成 1917

反应机理[编辑]

反应的机理如下图所示。羰基质子化,胺对羰基发生亲核加成,去质子,氮上的电子转移,水离去,可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料,这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵,在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性,可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。

亚胺离子作为亲电试剂,进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构,失去质子,便得到产物。

曼尼希反应机理 1
曼尼希反应机理 2


产物曼氏碱比较稳定,以它作原料,经甲基化Hofmann消除反应,或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应,可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应,是很有用的合成前体,但由于它一般不稳定,容易聚合,故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮,并使其在原位与其它试剂发生反应。

不对称曼尼希反应[编辑]

曼尼希反应会产生两个原手性碳原子,因此产物是两对对映异构体。可以经过手性诱导,使反应生成立体选择性的产物。首个不对称曼尼希反应于2002年报道,是以(S)-脯氨酸手性催化剂的反应,如下图所示。反应物醛上的取代基越大,syn型产物的比例越大。[6][2]


不对称Mannich反应 Cordova (2002)

参见[编辑]

参考资料[编辑]

  1. ^ DRP, 89979; 90907 (1895); 90909 (1896).
  2. ^ Van Marle, C. M.; Tollens, B., Ber. dtsch. Chem. Ges., 36, 1351 (1903).
  3. ^ Mannich, C.; Krosche, W. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin. Archiv der Pharmazie. 1912, 250: 647–667. doi:10.1002/ardp.19122500151. 
  4. ^ Arthur J. Birch. Investigating a Scientific Legend: The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson, F.R.S. Notes and Records of the Royal Society of London, 1993, 47, 277-296.
  5. ^ Smit, W. et al. (1998) Organic Synthesis, The Science behind the Art. Cambridge: The Royal Society of Chemistry.
  6. ^ Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III. A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both α- and β-Amino Acid Derivatives. Journal of the American Chemical Society. 2002, 124 (9): 1866–1867. doi:10.1021/ja017833p. 

外部鏈接[编辑]