神经氨酸酶

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神经氨酸酶
Neuraminidase Ribbon Diagram.jpg
Crystallographic structure of influenza A N9 neuraminidase and its complex with the inhibitor 2-deoxy 2,3-dehydro-N-acetyl neuraminic acid.[1]
鉴定
标志 Neur
Pfam(蛋白家族查询站) PF00064
Pfam宗系 CL0434
InterPro(蛋白数据整合站) IPR001860
SCOP(蛋白结构分类数据站) 2bat
神经氨酸酶单体飘带模型,其中结合的小分子是抑制剂扎那米韦

神经氨酸酶又称唾液酸酶,{神經氨酸(5-氨基-3,5-二脫氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖酸)},是分布于流感病毒被膜上的一种醣蛋白,它具有抗原性,可以催化唾液酸水解,协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞,在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中,神经氨酸酶的抗原性会发生变异,这成为划分甲型流感病毒亚型的依据,在目前已知的甲型流感病毒中共有9种不同的神经氨酸酶抗原型。

反应[编辑]

exo-α-sialidase
识别码
EC编号 3.2.1.18
CAS号 9001-67-6
数据库
IntEnz IntEnz浏览
BRENDA BRENDA入口
ExPASy NiceZyme浏览
KEGG KEGG入口
MetaCyc 代谢路径
PRIAM 概述
PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
基因本体 AmiGO / EGO
endo-α-sialidase
识别码
EC编号 3.2.1.129
CAS号 91195-87-8
数据库
IntEnz IntEnz浏览
BRENDA BRENDA入口
ExPASy NiceZyme浏览
KEGG KEGG入口
MetaCyc 代谢路径
PRIAM 概述
PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
基因本体 AmiGO / EGO

亚型[编辑]

sialidase 1 (lysosomal sialidase)
識別
符號 NEU1
Entrez 4758
HUGO 7758
OMIM 608272
RefSeq NM_000434
UniProt Q99519
其他資料
基因座 6 p21
sialidase 2 (cytosolic sialidase)
識別
符號 NEU2
Entrez 4759
HUGO 7759
OMIM 605528
RefSeq NM_005383
UniProt Q9Y3R4
其他資料
基因座 2 q37
sialidase 3 (membrane sialidase)
識別
符號 NEU3
Entrez 10825
HUGO 7760
OMIM 604617
RefSeq NM_006656
UniProt Q9UQ49
其他資料
基因座 11 q13.5
sialidase 4
識別
符號 NEU4
Entrez 129807
HUGO 21328
OMIM 608527
RefSeq NM_080741
UniProt Q8WWR8
其他資料
基因座 2 q37.3

结构[编辑]

分布于流感病毒包膜表面的神经氨酸酶是一个四聚体,由四个结构完全相同的单体亚基组合而成,其中每两个亚基通过一个二硫键相互链接,每两对单体即四个单体组成一个四聚体。每一个单体由球形的头部和细长的颈部两部分组成,头部是神经氨酸酶的活性部位,颈部则负责将蛋白锚定在病毒包膜表面。四聚体蛋白通过纤细的颈部与包膜连接,形状犹如蘑菇。1983年人们通过X射线衍射实验测定了神经氨酸酶头部的三级结构。实验测定结构显示,神经氨酸酶的活性头部是由六个β片层围绕成的桶状结构,桶状结构的内部是该酶的催化中心。实验显示,在所有亚型甲型流感病毒和乙型流感病毒表面分布的神经氨酸酶之间,一级结构即氨基酸序列的同源性并不高,仅有30%的氨基酸残基是同源的,但是亚基催化中心的附近的一段10余个残基组成的序列却高度保守。

神经氨酸酶由病毒RNA第六节段编码,在每粒流感病毒表面分布大约100个。

Neuraminic acid

功能[编辑]

神经氨酸酶四聚体飘带模型

神经氨酸酶负责催化唾液酸与糖蛋白之间糖苷键水解流感病毒侵染宿主后其表面的血凝素与宿主上皮细胞表面的血凝素受体结合,进入细胞,其基因利用宿主细胞的资源进行复制和表达,最终重新组装成新的流感病毒颗粒,以出芽的形式突出宿主细胞,但是成熟的流感病毒与宿主细胞之间,仍然依靠血凝素分子末端的唾液酸残基与血凝素受体分子表面的糖基团以2-6或2-3糖苷键链接,这使得流感病毒无法立即脱离宿主细胞。神经氨酸酶负责催化水解这一重要的糖苷键,使成熟的病毒颗粒最终脱离宿主细胞,感染新的上皮细胞,造成流感病毒在患者体内的扩散。

神经氨酸酶抑制剂[编辑]

神经氨酸酶是流感治疗药物的作用靶点之一,自从人类了解该酶的作用之后,便开始了针对该酶抑制剂的研究,目前已经有两种神经氨酸酶抑制剂上市,一种进入三期临床研究。

目前在研的神经氨酸酶抑制剂根据结构可以分为唾液酸类似物、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物以及天然提取物六大类。这四大类抑制剂均以神经氨酸酶桶状结构中心的保守序列为作用位点。在分子结构上多有一个环状中心结构,构效关系研究显示,环结构的大小和饱和程度对抑制剂活性影响很小,环上取代基的构型和电性是决定抑制剂活性的关键性质。

目前已经上市的神经氨酸酶抑制剂有葛兰素史克扎那米韦罗氏奥司他韦

参见[编辑]

参考文献[编辑]

  1. ^ PDB 1nna; Bossart-Whitaker P, Carson M, Babu YS, Smith CD, Laver WG, Air GM. Three-dimensional structure of influenza A N9 neuraminidase and its complex with the inhibitor 2-deoxy 2,3-dehydro-N-acetyl neuraminic acid. J. Mol. Biol. 1993-08, 232 (4): 1069–83. doi:10.1006/jmbi.1993.1461. PMID 8371267. 
  1. von Itzstein M et al. Rational design of potent sialidase2 based inhibitors of influenza virus replication. Nature , 1993 , 363(6428) :4182423
  2. Janakiraman M N et al Structure of influenza virus neuraminidase B/Lee/40 complexed with sialic acid and a dehydro analogue at 1.8 a resolution: implication for the catalutic mechanism Biochemistry 1994 33:8127
  3. 刘宗英,魏永刚,李卓荣. 流感病毒NA 抑制剂的合成筛选 中国抗生素杂志,2002 ,27(9) :5292531.
  4. 胡静, 王尔华 流感病毒神经氨酸酶抑制剂构效关系研究 药学进展 2004,2288(5):204

外部链接[编辑]

  • 新一类抗流感药――神经氨酸酶抑制剂