肝肾综合症

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肝肾综合症
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Photomicrograph of liver section stained in red, blue, and purple. Large amounts of fibrosis, stained blue, surround the red stained nodules.
HRS发生时,肝脏病理切片显示明显的组织学改变,而肾脏的切片并无明显变化. 上图是肝硬化的三色染色病理切片的显微照片,这通常是HRS发生的病因,下图是同样发生HRS的PAS染色的肾脏组织,并未有明显的异常。
Photomicrograph of kidney section with cells stained in purple.
ICD-10 K76.7
ICD-9 572.4
DiseasesDB 5810
MedlinePlus 000489
eMedicine med/1001 article/907429
MeSH D006530

肝肾综合症英语hepatorenal syndrome,缩写HRS)是某些肝硬化或者急性肝衰竭病人出现的危急生命的症状,通常表现为肾功能的快速恶化。虽然一些治疗方法如透析能够延缓肝肾综合征的病程,但是肝肾综合征通常是致命的,唯一的有效治疗方法是肝移植

HRS可以出现于肝硬化(无论何种原因引起的肝硬化)、重型酒精性肝炎以及爆发性肝功能衰竭等疾病,并且通常发生在机体急性损伤而导致肝功能快速恶化的时候,如合并感染,消化道出血以及应用大剂量利尿剂。HRS是肝硬化常见的并发症,诊断肝硬化后1年内发病率为18%,三年内发病率39%。

研究认为,衰竭的肝功能主要影响并改变了肠道的血液循环以及血流量和肾血管紧张度,因此,HRS时出现的肾衰竭主要是由于血流动力学的变化导致,而不是对肾组织的直接破坏。HRS病人的肾脏,无论是大体上观察还是显微镜下的病理检查都是正常的,甚至将它们置于一个健康的环境中(如把他们移植给一个有着正常肝脏的病人)仍可以正常的发挥功能。临床上对HRS的诊断主要基于对怀疑有HRS发生的病人的实验室生化指标检查。HRS有2型:1型以快速的肾功能减退为主要表现,2型则表现为腹水的产生,即使在常规剂量的利尿剂的使用之下。

HRS死亡的风险非常高,根据以往的病例回顾显示1型HRS短期内死亡率在50%以上。唯一的可以使病人长期生存的治疗方案是肝移植。等待肝移植手术期间,HRS病人通常接受一些对症支持治疗,如改善血管紧张度,营养支持,以及经颈静脉肝内门体分流术(TIPS,用于减轻门脉高压)。有些病人需要血液透析来替代损坏的肾功能,最近出现了一种新的技术,用与白蛋白结合的半透膜来进行血液透析来清除血液里一些本来由肝脏代谢的一些毒素,可以在肝移植手术进行前替代患者损坏的肝脏。

分类[编辑]

Ultrasound showing ascites as a dark area in the abdomen
腹水的生成 (如图在肝硬化病人的腹部超声上显示的黑色区域。这种腹水属于利尿剂应用无效的难治性腹水,通常产生于2型HRS

HRS是一种特殊的,常并发于肝硬化及爆发性肝衰竭(较少见)的肾功能衰竭。[1] HRS基本的病理生理学改变主要表现为肾血管收缩以及肠循环血管舒张。[2] 基于2种不同机制的肾衰,HRS分为1型和2型,均可发生于肝硬化和爆发性肝衰竭的病例。而2种不同机制的肾衰竭均可通过血肌酐含量的上升以及肾脏内生肌酐清除率的下降来判断。[3]

1型HRS[编辑]

1型HRS主要特征是急性进展的肾功能不全,表现为血肌酐成倍增长至高于221µmol/L的水平,或者在小于两周的时间内内生肌酐清除率小于20mL/min。1型HRS的预后非常差,1月后约有超过50%的死亡率[4] 1型HRS的病人通常一般状况较差,可能有低血压,或者可能需要增强心肌收缩力的药物或者抗利尿激素来维持血压。[5]

2型HRS[编辑]

相反的,2型HRS相对1型来说起病和进展均较缓。2型HRS的定义是血肌酐水平超过133µmol/L,或者内生肌酐清除率小于40mL/min,以及尿纳浓度小于10µmol/L。[6]2型HRS的前景依然不乐观,中位生存率约6个月,除非进行肝移植治疗。2型HRS被认为是一系列与门静脉高压相关的疾病谱的一部分。门脉高压最先的表现是腹腔积液,随后是利尿剂治疗无效的腹水,因为此时的肾脏已经无法排出多余的钠。许多2型HRS的病例在肾功能完全恶化之前已经出现抗利尿剂的腹水。[7]

病徵與體徵[编辑]

所有的HRS均由肝功能下降,循环失常以及肾衰引起。因为这三个病理生理学改变在进行到终末期之前可能不会表现出明显的症状,因此,HRS的诊断均是基于实验室检查指标的变化。多数出现HRS的患者均有肝硬化,因此可能有于肝硬化相同的症状,如黄疸肝性脑病以及营养不良和腹水。[2] 尤其是利尿剂治疗无效的腹水是2型HRS的重要特征。肾衰时可能出现少尿,但是仍然有一些HRS病例的尿量是正常的。[3] 因为这些症状和体征在HRS的病程中均不一定会出现,因此,他们并不是HRS的诊断标准或是诊断依据。HRS的诊断主要依据对于可能出现HRS病例的实验室检查指标,并且排出其他可能引起这些指标改变的疾病。[3]

病因[编辑]

HRS通常发生于肝硬化或者出现门脉高压的病例。虽然HRS可以发生于所有类型的肝硬化,但是研究表明其更易发生于酒精性肝硬化,尤其是经过肝脏活检证实同时伴有酒精性肝炎的病例。[8] HRS也可发生于急性发作的肝衰竭,如爆发性肝衰竭。[3][8]

肝硬化及急性肝衰竭病人发生HRS的一些高危因素已经被确认,包括细菌感染,急性酒精性肝炎以及上消化道出血自发性细菌性腹膜炎,一种由于腹水被细菌感染引起的疾病,是肝硬化病人发生HRS的最常见因素。在一些情况下,HRS可以在治疗肝脏疾病的并发症的过程中被引发,成为医源性的HRS高危因素,包括大剂量利尿剂的使用,通过腹腔穿刺大量抽取腹水的同时未进行足够的静脉补液。[8]

诊断[编辑]

肝硬化和爆发性肝衰竭病人发生肾衰竭有很多机制,因此,在这些肝脏疾病的病程中,判断肾衰是由于HRS引起还是其他原因引起是件非常困难的事情。因此,一些主要和次要的诊断标准被用来帮助HRS的诊断。[3]

主要诊断标准包括:发展至门脉高压的肝脏疾病;肾衰竭;休克的出现;感染;近期肾毒性药物治疗史;体液丧失;经过1500ml生理盐水补液后肾功能仍然没有持续的改善;无蛋白尿;B超下未见泌尿系统梗阻。[3]

次要诊断标准包括:低尿量(小于500ml/24h);尿钠低浓度;尿渗透压大于血浆渗透压,尿中无红细胞,血清钠浓度低于130mmol/L。[3]

许多其他肾脏疾病与肝脏疾病具有相关性,因此必须在诊断HRS时予以排除。肾前性肾衰的肾脏并未收到损伤,与HRS类似,都是由于肾血流灌注不足引起。而且与HRS类似的是,肾前性肾衰时尿中钠含量很低。而与HRS不同的是,肾前性肾衰通常对补液疗法有反应,表现为血肌酐的下降以及尿钠的升高。[3]急性肾小管坏死(ATN)是各种原因造成的肾小管的损伤,包括可能由于肝硬化治疗过程中使用的肾毒性药物以及低血压造成。由于小管的损坏,肾脏无法重吸收原尿中的钠导致尿纳比HRS高出很多,以此可鉴别HRS与ATN。[5] ATN还可以在尿沉渣镜检中发现透明管型以及棕色泥沙样管型,而HRS的尿沉渣镜检中则难以见到细胞管型或其他细胞组分,因为HRS时肾实质并未收到损坏。[3] 一些病毒性肝炎,如乙型肝炎丙型肝炎可以导致肾小球的炎症反应从而造成肾功能不全。[9][10] 其他可以导致肝脏疾病患者发生肾衰的原因有:药物毒性(如庆大霉素),造影剂肾病(由于静脉内注射用于影像学诊断的增强对比的造影剂引起的肾功能衰竭)。[3]

病例生理[编辑]

Diagram: portal hypertension leads to splanchnic vasoconstriction, which decreases effective cirulatory volume. This activates the renin–angiotensin–aldosterone system, which leads to ascites due to renal sodium avidity and hepatorenal syndrome due to renal vasoconstriction.
上图简要描述了产生腹水及肝肾综合征的“低灌注”理论。
Diagram: ascites, diuretic-resistant ascites and hepatorenal syndrome are a spectrum of clinical features. Portal hypertension is associated with all three. Splanchnic vasodilation is associated with all but ascites. Renal vasoconstriction is associated only with HRS.
上图描述了腹水及肝肾综合征的临床表现与病理生理学变化的关联

HRS 时出现的肾衰竭被认为是肾血管紧张度发生异常所导致的。[2] 一种普遍认同的理论认为,这种肾衰是由一些肝脏疾病所产生的因子所介导引起的内脏血管舒张(主要是肠循环血管舒张,由门脉高压所导致)和肾血管床缩窄。[4][11]体内的氮氧化物(如NO)[12] 前列腺素,[2][13] 等一些可导致血管舒张的因子[2] 被高度怀疑介导了肝硬化时内脏血管的舒张。[2]内脏血管舒张刺激肾小球近血管球体感受器,导致肾素的分泌以及肾素-血管紧张素系统被激活,全身的脉管系统收缩,尤其是肾血管的收缩更为剧烈。[2] 然而这依然不能抵消此时内脏血管舒张所产生影响,因此,肾循环处于持续的低灌注状态,加重了肾血管的收缩,导致了肾前性的肾衰竭。[11]

基于这个理论的定量实验显示,在HRS发生时,全身的外周循环阻力降低,然而,股动脉流量占心输出量的百分比增高,相反肾动脉流量降低,提示内脏血管舒张累及肾脏造成肾衰。[14]许多作用与血管的因子被怀疑介导了这种全身性的血流动力学变化,包括心房钠尿肽,[15] 前列腺环素, 血栓素 A2,[16]内毒素.[4] 另外研究发现,用抵抗血管舒张的药物 (如 鸟氨酸加压素,[15] 特利加压素,[17]善宁)[18]治疗可以改善HRS患者的肾小球滤过率,进一步为HRS的内脏血管舒张这一发病机制提供了证据。

肾血流低灌注理论中包含了肾素-血管紧张素系统的激活,而醛固酮可以与肾脏远曲小管上的盐皮质激素受体结合,造成钠的重吸收增加,[7][11] 这被认为是肝硬化腹水的发病机制中的关键过程。这个理论推测,由内脏血管舒张导致的抗利尿剂的腹水的形成以及肾血管的收缩共同导致了腹水向HRS的病程进展。[7]

预防[编辑]

Purple longitudinal tubular structures with red spots in the esophagus at the time of endoscopy
内镜检查显示突起的食道静脉曲张。这些静脉曲张若发生破裂出血将会促进HRS的发生,因此需要早期的诊断和治疗。

HRS的死亡风险非常高,因此,判断病人是否处于HRS高危状态以及预防HRS的诱发因素非常重要,因为感染(自发性细菌性腹膜炎)及消化道出血均是肝硬化的常见并发症,同时亦是HRS的高危诱发因素,因此在肝硬化早期的诊断和治疗中需要尤其注意防治。[5] 另外一些诱发因素可能产生于肝硬化腹水的治疗中,是可以预防的,如避免大剂量的使用利尿剂。还有一些并非治疗肝硬化并发症的一些药物(如抗生素)也可以引起肾功能损伤,导致HRS,需要引起注意。[4][5] 另外,腹腔穿刺放出大量腹水(可以缓解病人的不适)可能导致血液动力学发生明显的改变从而促发HRS,因此需要避免,可以在放腹水的同时输注人血白蛋白,可以改善放腹水引起循环功能障碍,从而防止HRS的发生。[19] 不过相反的是,当腹水量非常多而压迫肾脏血管时,放腹水可以解除肾脏血管的压迫从而改善肾功能。[20]

发生自发性细菌性腹膜炎肝硬化腹水病人发生HRS的风险极高。[2] 在一项对自发性细菌性腹膜炎的病例的随机实验中发现,在入院当天以及第三天静脉注射人血白蛋白可以降低发生肾衰的几率以及死亡率。[21]

治疗[编辑]

肝移植[编辑]

HRS的最终治疗方案是原位肝移植,所有其他治疗可以看作是肝移植的术前准备。[1][22] 虽然肝移植是目前HRS的最佳治疗方案,然而,在移植后的第一个月,HRS病人仍然有约25%的死亡率。[23]HRS病人存在肝功能失常时(Model for End-Stage Liver Disease评分大于36分者)在肝移植后的死亡率很高。[23] 移植后仍然发生肾功能减退的病例也有报道,但是一般这种肾衰都属于一过性的,并且被认为是与使用肾毒性药物治疗有关,尤其是一些免疫抑制剂,如他克莫司环孢素A都可以加重肾功能的恶化。[2] 从长期病程来看,大多数经过肝移植的HRS病人都可以恢复肾功能,并且研究现实其三年生存率与因为其他因素接受肝移植的病人并无明显差异。[1][2]

在等待肝移植手术的过程中,一些策略可以用来保护肾功能,如静脉注射人血白蛋白,药物治疗(多使用血管加压素的类似物,可以使内脏血管收缩),门静脉分流术(降低门脉压力)血液透析,以及人工肝支持(分子吸附循环系统,通过结合白蛋白的半透膜进行的透析)。[2]

药物治疗[编辑]

很多研究发现,通过静脉注射人血白蛋白扩容可以改善HRS患者的肾功能。[2][24][25]这一方法使用的剂量为:首剂(第一天)1g/kg体重,维持剂量为20~40g/d。[26] 显而易见,单用白蛋白的疗效没有与其他药物联合使用疗效显著,许多对HRS移植前治疗的研究证实了这一点。[2][27]

甲氧安福林是一种 α受体激动剂善宁是一种生长抑素类似物, 可以保持消化道血管紧张度的激素. 这两种药物分别有促进全身血管收缩以及移植内脏血管舒张的作用,然而在他们各自单独使用的情况下对HRS的治疗并无多大的帮助。[1][2][28] 但是在一项对于13位HRS的病人进行的研究发现,当这两种药物协同作用时(甲氧安福林口服,善宁皮下注射,均根据患者血压情况调整药物剂量),这些患者的肾功能出现了明显的改善,甚至有3个病例痊愈出院。[29]另一项非随机性的对于采用此治疗方案的HRS病人的观察报告显示这种治疗方法可以平均延长HRS患者生存期30天。[1][30]

一些研究证实一种血管加压素的类似物-鸟氨酸加压素可以改善HRS患者的肾功能,[1][24][31] 但是因为可以引起重要脏器的局部缺血而被限制使用。[1][24] 特利加压素是一种改进的药物,同样可以改善肾功能,而很少造成局部缺血。[1][25] 但是所有这些药物治疗方案均存在治疗效果的个体差异,而且这些治疗法虽然可以改善肾功能,但是却无法降低死亡率。因此,药物治疗的效果遭到了质疑。[32]

其他一些正在研究用于治疗HRS的药物包括: pentoxifylline己酮可可碱[33] acetylcysteine乙酰半胱氨酸[34]喜克溃.[1][35] 这些治疗方法的原理都是基于相似病例回顾分析,或者使用己酮可可碱治疗酒精性肝炎的病人的病例分析得出的。[1]

手术治疗[编辑]

X-ray of a tube being inserted between two black contrast-filled veins
图示TIPS手术(DSA造影下),已经证实门脉高压的降低可以恢复部分肾功能

A 颈静脉门体分流术 (TIPS)是一种通过在门静脉和肝静脉之间放置支架的方法来降低门脉系统压力的方法。这一过程是通过DSA造影,在颈静脉或者股静脉穿刺的导管进行操作的的。理论上,门脉压力的降低可以完全改变引起HRS时的血流动力学状态。TIPS被证实可以改善HRS患者的肾功能。[7][36][37] TIPS的并发症包括:肝性脑病(因为门脉分流,血液中的有毒物质尤其是氨类完全不经过肝脏滤过而进入血液循环,透过血脑屏障引起肝性脑病),门脉压力下降不足,以及出血。[7][36]

肝脏透析是体外循环滤出血液中毒素的过程,与血液透析不同的是,肝脏透析所用的滤过膜上结合了一层白蛋白层。这种技术叫做“体外循环分子吸附系统,尽管这是一种新生技术,然而它被认为是HRS病人等待肝移植过程中一种很实用的缓解病情的手段。[7][38]

血液透析(肾脏替代疗法)有时也需要应用于等待肝移植前的治疗中,这主要取决于病人的病情。[39] 但是,肾脏替代疗法并不能是肾功能恢复或者保护肾功能,它仅仅为了避免肾衰所引起的一系列并发症,争取足够的时间让病人等待肝移植手术进行。然而,虽然还没有足够的研究可以证实,进行肾脏替代疗法的病人会因为治疗所导致的低血压而冒着更高的死亡风险。因此,肾脏替代疗法在HRS治疗中的定位仍不明确。[2]

流行病学[编辑]

因为绝大多数的HRS由肝硬化导致,因此,关于HRS的流行病学数据大多来自于肝硬化的病人。下面是一些流行病学数据:

  1. 大约10%因腹水收入院治疗的病人有HRS。这个现象很常见。[8]
  2. 一份对于使用特利加压素治疗的肝硬化病例的回顾分析显示:肝硬化病人的急性肾功能衰竭20%是由于1型HRS,6.6%是因为2型HRS。[17]
  3. 据估计,在肝硬化导致腹水的病人中,18%在诊断为肝硬化的一年内会发展为HRS,39%会在五年内发展为HRS。[8]
  4. 肝硬化发展为HRS的独立风险因子有:肝脏体积,血浆肾素活性,血清钠离子浓度。[8]

这些病人的预后极差,存活期极短。[4][8][22] 肝病的严重程度 (由 MELD评价)决定了疾病终末期结局。[23][40]一项研究表明,20%的无肝硬化酒精性肝炎病人也可以发展为HRS。[33]

历史[编辑]

首例出现肾衰的慢性肝衰竭病例在19世纪晚期由Frerichs和Flint报道。[8] 但是,HRS作为一种急性肾衰被定义则是因为其在胆囊手术中出现。[1][41] 很快,HRS就被发现与手术前出现的肝脏疾病具有相关性,[22]于是,在1950年,Sherlock、Hecker、 Papper、Vessin 等人将其定义为一种全身性的血液动力学异常并且有极高的死亡率。[8][42] Hecker和Sherlock还确认了HRS病例临床表现包括极低的尿量,尿中钠浓度低以及尿蛋白阴性。[1] Murray Epstein首先证实了内脏血管舒张及肾血管收缩是HRS的关键病理生理学变化。[43] 而HRS时肾功能受损的实质则因为HRS患者的肾脏被移植给新的宿主后恢复功能这一现象而逐渐明朗起来,[44] 确定了HRS是一种全身性的病理生理变化,而不是肾脏本身的疾病。首次对HRS系统定义的尝试是在1994年,由国际腹水组织完成,这是一个由肝脏病学专家组成的团体。最新的关于HRS的进展是引起内脏和肾脏血流异常的一些介质的阐明。[8]

参考[编辑]

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