蒽环类药物

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柔红霉素(所有蒽环类药物的原型)

蒽环类药物英语Anthracyclines)或蒽环类抗生素英语Anthracycline antibiotics)是一类来源于波赛链霉菌青灰变种(Streptomyces peucetius var. caesius)的化疗药物。[1] 它们能够治疗的癌症种类比任何其他类型的化疗药物都要多,并且使用它们的化疗是目前最有效的抗癌疗法之一;[2][3][4] 可用于治疗的癌症包括白血病淋巴瘤乳腺癌子宫癌卵巢癌肺癌等。

这类药物的主要副作用心脏毒性,这极大程度地限制了它们的进一步使用。其他副作用包括骨髓抑制呕吐脱发等。

第一个被发现的蒽环类抗生素是柔红霉素,由放線菌門波赛链霉菌Streptomyces peucetius)自然产生。不久之后科学家研制出了阿霉素,随后又有很多衍生物被合成出来(尽管只有很小一部分在临床上被投入使用)。[2]

例子[编辑]

常用的蒽环类药物包括:

作为抗生素的一种,蒽环类药物也具有抗活性,但由于毒性过大,它们从未被用于治疗感染

作用机理[编辑]

蒽环类药物主要有三种作用机理:

  1. 通过嵌入DNA双链的碱基之间,形成稳定复合物,抑制DNA复制RNA合成,从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂[5]
  2. 抑制拓扑异构酶II,影响DNA超螺旋转化成为松弛状态,从而阻碍DNA复制与转录。有研究显示拓扑异构酶II抑制剂(除蒽环类药物还包括依托泊苷等)能够阻止拓扑异构酶II的翻转,而这点对于它从它的核酸底物上脱离是必需的。这就意味着,拓扑异构酶II抑制剂使拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后才能更稳定,导致后者催化了DNA的破坏;同时,拓扑异构酶II抑制剂还能阻碍连接酶对DNA的修复。[6][7]
  3. 螯合离子之后促进破坏DNA和细胞膜自由基的生成。[5]

心脏毒性[编辑]

蒽环类药物以其严重的心脏毒性而著称。这种心脏毒性可能由许多因素引起,包括对心肌细胞肌质网兰尼碱受体的影响、心脏中自由基的产生及药物代谢产物的蓄积。它们的心脏毒性通常表现为心电图变化(尤其是QRS复合波的频率变化)和心律不齐心肌病及其引发的心力衰竭(有时数年后才表现出来)也时有发生。毒性主要与患者终生累积剂量有关。因此,在治疗的过程中,医生会根据药物种类及患者情况计算所适用的终生剂量,当剂量达到上限的时候,一般来说会停止继续使用蒽环类药物(或者重新估算上限)。[8]

有研究显示蒽环类药物引起心力衰竭的几率不仅与剂量有关,还随着接受治疗之后的时间的推移而增加——由2年之后的2%到15年之后的5%。[9]

除了保持在累积剂量上限以下之外,肿瘤科医生还会使用许多其他方法降低心脏毒性。一般来说,在化疗结束的3、6、9个月之后医生会建议检查一次心脏。此外,保护心脏的措施还包括了使用右雷佐生辅助化疗,使用脂质体药物,和改用持续静脉滴注:[8]

  • 右雷佐生是一种心脏保护剂,能够通过竞争性螯合铁离子来减少蒽环类药物产生的自由基数目。研究显示它能够将心脏毒性发生几率减少约三分之二,同时并不影响化疗的效果或者是总体生存率。[10]
  • 相对于普通蒽环类药物来说,较少的脂质体药物会被运输到心脏,因此毒性较小。[11]
  • 持续静脉滴注能够减小药物在心脏(尤其是左心室)中的的峰浓度。[8]

另见[编辑]

参考资料[编辑]

  1. ^ Fujiwara, A.; Hoshino, T.; Westley, J. W. Anthracycline Antibiotics. Critical Reviews in Biotechnology. 1985, 3 (2): 133. doi:10.3109/07388558509150782. 
  2. ^ 2.0 2.1 Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?. Semin. Oncol. 1992.December, 19 (6): 670–86. PMID 1462166. 
  3. ^ Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev. 2004.June, 56 (2): 185–229. doi:10.1124/pr.56.2.6. PMID 15169927. 
  4. ^ Peng X, Chen B, Lim CC, Sawyer DB. The cardiotoxicology of anthracycline chemotherapeutics: translating molecular mechanism into preventative medicine. Mol. Interv. 2005.June, 5 (3): 163–71. doi:10.1124/mi.5.3.6. PMID 15994456. 
  5. ^ 5.0 5.1 Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  6. ^ Osheroff Neil, Eukaryotic Topoisomerase II: characterisation of enzyme turnover, 1986, The Journal of Biological CHemistry, vol. 261, no. 21, pp. 9944-9950
  7. ^ Peter Buhl Jensen et al., Different modes of anthracycline interaction with topoisomerase II: Separate structures critical for DNA-cleavage, and for overcoming topoisomerase II-related drug resistance, 1993, Biochemical Pharmacology, vol. 45, no. 10, pp. 2025-2035
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 Minotti, G.; Menna, P.; Salvatorelli, E.; Cairo, G.; Gianni, L. Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacological Reviews. 2004, 56 (2): 185–229. doi:10.1124/pr.56.2.6. PMID 15169927. 
  9. ^ Kremer L, van Dalen E, Offringa M, Ottenkamp J, Voûte P. Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study. J Clin Oncol. 2001, 19 (1): 191–6. PMID 11134212. 
  10. ^ van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. (编) Van Dalen, Elvira C. 考科蓝实证医学资料库. 2008, (2): CD003917. doi:10.1002/14651858.CD003917.pub3. PMID 18425895. 
  11. ^ Forssen, E. A.; Tökes, Z. A. In vitro and in vivo studies with adriamycin liposomes. Biochemical and biophysical research communications. 1979, 91 (4): 1295–1301. doi:10.1016/0006-291X(79)91207-5. PMID 526304.