胰岛素
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| 胰岛素 | |
|---|---|
 胰岛素晶体 |
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| 别名 | insulin |
| 遺傳學資料 | |
| 基因座 | Chr. 11 p15.5 |
| 基因編號 | HUGO/INS |
| 基因類型 | 编码蛋白质 |
| 蛋白质结构与功能 | |
| 分子量 | 5808 (Da) |
| 蛋白质类型 | 胰岛素家族 |
| 功能 | 血糖调控 |
| 結構域 | INS结构域 |
| 花样 | SP motif |
| 其他 | |
| 分类 | Homo sapiens，并且从非脊椎动物到哺乳动物中都存在同源蛋白 |
| 細胞類型: | 胰脏中的胰島β細胞 |
| 亚细胞定位 | 细胞外液 |
| 共價修飾 | 糖基化, 蛋白酶酶切 |
| 信号通路 | 胰岛素信号通路 (KEGG); Type II diabetes mellitus (KEGG); Type I diabetes mellitus (KEGG); Maturity onset diabetes of the young (KEGG); 肌动蛋白细胞骨架的调控 (KEGG) |
| 受体与配基数据 | |
| 拮抗剂 | 胰高血糖素、类固醇和大多数应激激素 |
| 医学与生物技术数据 | |
| 疾病 | 家族性高前胰岛素血症、糖尿病 |
| 药物 | insulin (Humulin Novolin), insulin lispro (Humalog), insulin aspart (Novolog), insulin detemir (Levemir), insulin glargine (Lantus), etc |
| 資料庫連結 | |
| 编号: | EntrezGene 3630 OMIM 176730 UniProt P01308 RefSeq NM_000207 |
胰島素是一种蛋白质激素，由胰脏内的胰島β細胞分泌。胰岛素参与调节糖代谢，控制血糖平衡，可用于治疗糖尿病。其分子量为5808道尔顿。
目录 |
[编辑] 组成与結構
- 不同種族哺乳動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和结构稍有差異，其中猪胰岛素与人的最为接近，左圖中為猪胰島素三维結構[1]。
- 胰島素由A、B兩条肽链組成，人胰島素的A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共16種51個氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個二硫鍵。
[编辑] 發現与鉴定
- 1869年保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛，随后Edouard Laguesse提出胰岛可以分泌某种物质，可能与消化相关
- 1889年Oscar Minkowski和Joseph von Mering在狗的胰脏移除实验中发现，其尿液中存在糖分，从而首次将胰脏与糖尿病联系在一起
- 1901年Eugene Opie提出糖尿病是由于胰岛部分或全部损坏所导致的
- 1921年Frederick Banting与John Macleod合作首次成功提取到了胰岛素，并成功地应用于临床治疗，两人也因为发现胰岛素而获得了1923年的诺贝尔生理学与医学奖
- 1926年首次從動物胰臟中提取到胰島素結晶
- 1955年弗雷德里克·桑格首次闡明了胰島素分子的氨基酸序列（即一級結構），其本人也因此获得了1958年的诺贝尔化学奖
- 1965年，在王應睞的领导下，中國科學家邹承鲁、杜雨苍、汪猷、邢其毅、钮经义、龚岳亭等人最早成功合成胰島素[2][3]。
- 1969年多萝西·霍奇金博士用X射线晶体学方法首次成功解析了胰岛素的晶体结构[4]
- 1971年和1972年多名中国科学家在北京共同解析了胰岛素的2.5埃和1.8埃分辨率的晶体结构，其中后者被霍奇金博士称为是当时最为精确的胰岛素结构[5]
[编辑] 代谢
- 胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的激動而分泌的一種蛋白質激素。
- 先分泌的是由84個氨基酸组成的長鏈多肽—胰島素原（Proinsulin），經專一性蛋白酶——胰岛素原转化酶（PC1和PC2）和羧肽脢E的作用，将胰島素原中间部分（C鏈）切下，而胰島素原的羧基端部分（A链）和氨基端部分（B链）通过二硫键结合在一起形成胰島素。
- 成熟的胰岛素储存在胰岛β細胞内的分泌囊泡中，以与锌离子配位的六聚体方式存在。
- 在外界刺激下胰岛素随分泌囊泡释放至血液中，并发挥其生理作用。
- 胰岛素的分泌分成两部分，一部分帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素，称为基础胰岛素，别一部分则是为了降低餐后血糖升高、维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素，称为餐时胰岛素。餐时胰岛素的早时相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持续时间，其主要的作用是抑制肝脏内源性葡萄糖的生成[6]。通过该作用机制，血糖在任何时间均被控制在接近空腹状态的水平;餐后血糖的峰值在7.0 mmol/L以下，并且血糖水平高于5.5 mmol/L的时间不超过30分钟[7]。1型糖尿病患者在确诊糖尿病之前，大部分患者胰岛β细胞发生自身免疫性破坏，导致餐时和基础胰岛素分泌均减少。2型糖尿病患者胰岛β细胞功能异常进展缓慢，常常表现为外周胰岛素抵抗，但是也同时存在胰岛素一相分泌减少[8]，因而可以出现空腹血糖正常而餐后血糖升高的情况。最终，餐后血糖水平可达到非糖尿病的生理状态时的4倍，并且在进餐后血糖升高持续数小时，以至于在下一餐前仍然显著升高[9]。目前弥补餐时胰岛素分泌不足的胰岛素制剂有诺和灵N，胰岛素类似物制剂有诺和锐等。基础胰岛素是胰岛细胞24小时持续脉冲式分泌的胰岛素，主要用于维持空腹血糖水平的正常。美国糖尿病学会（ADA）与欧洲糖尿病学会（EASD）指南均建议，在生活方式干预和口服糖尿病治疗后，如果血糖控制仍不满意，应尽早开始胰岛素治疗，且首选基础胰岛素与口服降糖药合用。若此疗法仍不能控制血糖，根据该指南的治疗线路图，建议在此基础上在就餐时再加用速效胰岛素[10]。目前用于弥补基础胰岛素不足的制剂主要有基础胰岛素类似物地特胰岛素等。
- 胰岛素由胰岛素降解酶（Insulin Degrading Enzyme, IDE）降解。胰淀素和β淀粉样多肽也是IDE的底物。
- 胰岛素的纤维化：经过大量的临床医学以及科学研究，胰岛素的淀粉样纤维化与II型糖尿病密切相关。
[编辑] 作用
[编辑] 整体代谢水平上的作用
[编辑] 细胞中的作用
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- 增强糖原的合成：胰岛素可以促进肝脏细胞和肌肉细胞将葡萄糖转化为糖原，胰岛素水平的降低将会导致肝脏细胞将糖原转化为葡萄糖，并释放葡萄糖到血液中。胰岛素的这一作用是其被用于在临床上治疗糖尿病患者的高血糖水平的原因。
- 增强脂肪酸的合成：胰岛素可以促进细胞从血液中摄入脂分子，并将其转化为三酸甘油脂。
- 增强脂肪酸的酯化作用：促进脂肪细胞将脂肪酸酯合成为脂肪。
- 降低蛋白降解。
- 降低脂肪降解。
- 降低葡萄糖的合成。
- 增加氨基酸的摄入。
- 增加钾元素的摄入。
- 动脉肌肉张力调控：胰岛素可以促进动脉壁肌肉放松，增加血液流速，特别是在微动脉中。
[编辑] 常见种类
胰岛素按照化学结构和来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物。人胰岛素如诺和灵系列，胰岛素类似物如门冬胰岛素、门冬胰岛素30、地特胰岛素注射液。按作用时间的特点可分为：速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（预混胰岛素类似物），常见速效胰岛素类似物如门冬胰岛素，长效胰岛素类似物如地特胰岛素。临床试验证明，胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素。[11]
[编辑] 相关疾病
[编辑] 参考文献
- ^ Baker, EN, Blundell, TL, et al. The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1.5 A resolution. Philos.Trans.R.Soc.Lond. B Biol.Sci. 1988. 319:369-456.
- ^ 輝煌瞬間：解密人工合成胰島素 來源：《中國青年報》
- ^ 关于向诺贝尔奖委员会推荐我国人工合成牛胰岛素成果的历史真相 薛攀皋 科学时报
- ^ Adams MJ, Blundell TL, Dodson EJ, et al. Structure of rhombohedral 2 zinc insulin crystals. Nature, 1969, 224:491 - 495.
- ^ Hodgkin DC. Chinese work on insulin. Nature, 1975, 255:103 - 103.
- ^ [Mitrakou A, Kelley D, Veneman T, et al.Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycemia in NIDDM. Diabetes 1990; 39:1381-90.]
- ^ [Boehm B, Home P, Behrend C, et al. Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily:a randomized trial in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002；19: 393-399]
- ^ [Bell DS. Importance of postprandial glucose control. South Med J 2001; 94: 804-9.]
- ^ [Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al.Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 1231-9.]
- ^ [糖尿病新世界，2010年第5期。]
- ^ 新型胰岛素类似物的研究进展.《世界临床药物》2004年 第12期.
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