X染色體去活化

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三色貓的斑駁毛色是X去活化的表現,「黑色皮毛」與「橙色皮毛」的等位基因位於不同的X染色體上。由於去活化的對象是隨機選擇,因此不同部位,會依保留活性之染色體的不同,而有不同的毛色。

X染色體去活化,又稱X染色體失活里昂化,是指雌性哺乳類細胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現象。X染色體會被包裝成異染色質,進而因功能受抑制而沉默化。

里昂化可使雌性不會因為擁有兩個X染色體而產生兩倍的基因產物,因此可以像雄性般只表現一個X染色體上的基因。對胎盤類,如老鼠人類而言,所要去活化的X染色體是以隨機方式選出;對於有袋類而言,則只有源自父系的X染色體才會去活化。

發現[编辑]

大野乾團隊在1959年所發表的研究結果顯示,哺乳類體內有兩種不同的X染色體,一種相似於一般的體染色體;另一種則以濃縮化且異染色質化的型式存在[1]。而瑪莉·里昂,也在1961年提出一項假說,認為有些異型合子的雌性老鼠之所以會有斑駁的毛色,是因為其中一個X染色體失去了活性,且毛色基因就位在此染色體上[2]。此「里昂假說」同時也說明了為何雌性細胞內的其中一條X染色體是以濃縮型式存在,以及為何只有一條X染色體的雌性仍然擁有正常的生殖能力。另一方面,恩斯特·比尤特勒團隊以異型合子女性研究G6PD缺乏症(蠶豆症)時,也發現正常與不正常的兩種紅血球,發表於1962年[3]

去活化過程[编辑]

所有老鼠細胞中的父系X染色體,都會在胚胎發育早期過程中的雙細胞到四細胞階段,經歷因銘印而失去活性的過程[4]。其中屬於胚外組織(extraembryonic tissue,未來的胎盤)中的X染色體,將會持續保留此失活狀態,因此在此部位只有母系X染色體具有活性。

而屬於內細胞團(inner cell mass,未來的胚胎)的X染色體,將會在囊胚(blastocyst)時期再度恢復活性,此時這些部位內的兩條染色體皆有作用。之後兩條染色體的其中之一,將會獨立且隨機地失去活性,而且包括此細胞後代的X染色體在內,其活性將再也不會恢復。

因此,當雌性擁有異型合子性聯基因時,將會依據每個細胞保留活性染色體的不同,而產生不同性狀同時存在於同一個體上的「鑲嵌」(mosaic)現象,母三色貓的毛色為其中的例子。此外,雌性生殖細胞中失活的X染色體則會恢復活性,因此卵子中的兩條X染色體皆有活性。

機制[编辑]

正常的雌性擁有兩條X染色體,且在任何細胞中都會有一條保有活性,標記作Xa;另一條則失活,標記作Xi。研究顯示即使是多於兩條X染色體的細胞中,也只有一條染色體是Xa,其他將一律失去活性。此現象顯示去活化才是預設狀態,且只有一個X染色體會被選出成為具活性者。

目前的假說認為,體染色體上有某個基因會製造出「阻礙因子」(blocking factor)來與X染色體結合,進而防止此染色體失去活性。而且阻礙因子能力有限,當此因子與某個X染色體結合之後,剩下其他的染色體將不受保護。由於含有多條X染色體的細胞中只會有一條Xa;而且在體染色體數目為正常狀況兩倍的細胞中,也將會有兩條保留活性的X染色體。使得上述模型獲得支持。

X染色體上存在一種稱為X去活化中心(X inactivation center,XIC)的序列,可調控X染色體的沉默化,是阻礙因子可能的結合位置。這些XIC序列是造成X染色體去活化的充要條件。當X染色體上含有XIC的部位與體染色體發生染色體易位時,將造成體染色體的去活化,同時失去XIC的X染色體將保留活性。XIC序列上含有兩個非轉譯RNA基因,分別是Xist與Tsix,此兩者參與了去活化作用。此外,XIC上含有一些結合位置,分別可供一些已知和未知調控蛋白(regulatory protein)結合。

Xist與Tsix基因[编辑]

Xist基因會轉錄出RNA分子,且此RNA將不會轉譯成蛋白質,Xist是X去活化的主要影響因子,失活的X染色體外圍會被XistRNA包覆,而Xa則沒有這種現象。Xist是唯一會由Xi表現的基因,缺乏Xist基因的X染色體將無法去活化。而若以人工方式將Xist基因表現於其他染色體,將導致此染色體的沉默化。

在去活化作用發生以前,每條X染色體上的Xist基因都會有微弱表現。而在去活化過程中,Xa將會中止Xist的表現,同時Xi則會增強,使RNA產物增加。XistRNA會從XIC位置開始,逐漸將Xi包覆起來,而且這些XistRNA並不會作用到Xa上。Xi被RNA包覆過後不久就會發生基因沉默現象。

Tsix基因同樣也會轉錄出一條無蛋白質產物的RNA分子。Tsix基因是Xist基因的反義序列,也就是說,兩者實際上是來自同一段DNA上互補的兩股,而他們的產物RNA也因此具有互補性。這使Tsix成為Xist的負向調節因子,使沒有表現Tsix的X染色體比較容易被去活化。Tsix在去活化作用發生以前,同樣會在每條染色體上微弱表現。當X去活化啟動之後,Xi將會中止表現TsixRNA;相較之下,Xa上的Tsix將會繼續表現大約幾天的時間。

女性人類的纖維母細胞細胞核,左圖是DAPI染色圖;右圖是同一細胞核利用針對macroH2A之抗體所得的圖,可見其中macroH2A的分布情形。箭頭所指為X染色體,也就是巴爾氏體所在位置。

巴爾氏體與基因沉默作用[编辑]

Xi將不會表現其大多數的基因,原因在於Xi成為了受抑制的異染色質,其外圍被包覆起來以防止大部分基因的表現,這種過程稱為沉默作用(silencing)。包覆成異染色質的染色體Xi,比起如Xa般的真染色質具有高較高的濃縮程度。失活的X染色體會在細胞核內形成一種構造上不連續的巴爾氏體[5]。這些構造主要分布於細胞核的邊緣地帶,在細胞週期中將會較晚進行複製

與Xa相較之下,Xi受到了高度DNA甲基化組蛋白H3離氨酸-9甲基化;以及低度的組蛋白乙醯化(histone acetylation)與H3離氨酸-4[甲基化。這些作用皆與基因沉默作用有關。此外,有一種稱為macroH2A的變形組蛋白只會出現在Xi中的核小體,而不會在一般的染色體上。

失活X染色體上的基因表現[编辑]

即使遭受去活化的作用,Xi上除了Xist基因已外,還是有一些其他基因可以表現。這些維持作用的基因通常是以叢集方式存在,在老鼠體內只佔有少量,在人類體內則佔有約25%。許多得以在Xi上表現的基因,皆是一些同樣表現於Y染色體的基因。這些可表現的區域稱作假體染色體區(pseudoautosomal region),其中含有的基因不論是在哪一個性別,皆與體染色體一樣兩兩成對,而不是像一般性染色體基因一樣單獨存在。

假體染色體區不受一般作用於Xi上的修飾過程,也只有較低量的Xist表現。由於這些區域中的基因可維持兩倍表現,因此雌性不會因為Xi的失活而必須進行劑量補償(dosage compensation)。此外,某些基因可在Xi維持表現的現象,解釋了為何X染色體數量異常會造成健康上的缺陷。

參考文獻[编辑]

  1. ^ Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R. Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of Rattus norvegicus.. Experimental cell research. 1959, 18: 415–418. PMID 14428474. 
  2. ^ Lyon MF. Gene Action in the X-chromosome of the Mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961, 190 (4773): 372–3. PMID 13764598. 
  3. ^ Beutler E, Yeh M, Fairbanks VF. the gene for G-6-PD deficiency as a marker. Proc Natl Acad Sci USA. 1962, 48: 9–16. 
  4. ^ Cheng MK, Disteche CM. Silence of the fathers: early X inactivation. BioEssays. 2004, 26 (8): 821–4. PMID 15273983. 
  5. ^ Barr ML, Bertram EG. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis. Nature. 1949, 163 (4148): 676–7. 
  • Carrel L, Willard H. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature. 2005, 434 (7031): 400–4. PMID 15772666. 
  • Chow J, Yen Z, Ziesche S, Brown C. Silencing of the mammalian X chromosome. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005, 6: 69–92. PMID 16124854. 
  • Lyon M. The Lyon and the LINE hypothesis. Semin Cell Dev Biol. 2003, 14 (6): 313–8. PMID 15015738. 
  • Okamoto I, Otte A, Allis C, Reinberg D, Heard E. Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development. Science. 2004, 303 (5658): 644–9. PMID 14671313. 
  • Plath K, Mlynarczyk-Evans S, Nusinow D, Panning B. Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. Annu Rev Genet: 233–78. PMID 12429693. 
  • LYON M. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961, 190: 372–3. PMID 13764598. 

外部連結[编辑]

參見[编辑]