乙醛脫氫酶
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| 假單胞菌屬的乙醛脫氫酶的結構。[1] | |||||||
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| EC編號 | 1.2.1.10 | ||||||
| CAS號 | 9028-91-5 | ||||||
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| MetaCyc | 代謝路徑 | ||||||
| PRIAM | 概述 | ||||||
| PDB | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||
| 基因本體 | AmiGO / EGO | ||||||
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乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，縮寫ALDH；EC 1.2.1.10 CAS [9028-91-5]）又稱解酒酵素，為醛脫氫酶的一種，負責催化乙醛氧化為乙酸的反應。
已知人類的乙醛脫氫酶由三個基因所編碼：ALDH1A1、ALDH2 及最近發現的 ALDH1B1（亦稱 ALDH5）。
結構[編輯]
半胱氨酸-302為親核劑，是酶活性中心所在。胞質溶膠與線粒體兩種同工酶中的Cy擬訂為s殘基均可與標記的碘乙酰胺起反應，烷化後的酶活性受到影響。並且附近序列Gln-Gly-Gln-Cys在人類與馬的乙醛脫氫酶中都是保守的，說明Cys-302對催化活性有重要作用。[2]
對肝乙醛脫氫酶的定點突變顯示穀氨酸-268也是催化活性所需殘基。有突變的酶的活性無法通過另加入一般鹼類而恢復，表明此殘基可能用於反應初活化半胱氨酸-302，而非僅參與脫酰或氫負轉移步驟。[3]
細菌中的酰化乙醛脫氫酶，與依賴金屬的4-羥基-2-酮戊酸 醛縮酶形成雙功能的二聚體。此複合體負責細菌中有毒芳香化合物的代謝。兩單元的結合在活性中心間產生一個疏水的通道，中間體在一邊完成反應便被運送至另一端，提高了催化效率並避免了副反應的發生。[1]
演化[編輯]
乙醛脫氫酶主要有兩種ALDH1和ALDH2兩種同工酶，分別分布在胞質溶膠與線粒體。兩者無相同的亞基。它們在核苷酸水平為66%同源，在氨基酸水平則為69%一致，一致程度遠低於人類與馬ALDH1之間的91%。類比豬線粒體與胞質溶膠的天冬氨酸轉氨酶的50%一致性，可得知ALDH1和ALDH2的分化是較早的。[4]
在乙醇代謝中的作用[編輯]
肝中的乙醇脫氫酶負責將乙醇（酒的成分）氧化為乙醛，生成的乙醛作為底物進一步在乙醛脫氫酶催化下轉變為無害的乙酸（即醋的成分）。乙醛毒性高於乙醇，是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被懷疑具有致癌性，它與人類腫瘤的發生存在一定的關係。負責人體內乙醛轉化的主要是肝中的乙醛脫氫酶（ALDH），它有兩種同功酶，分別分布於胞質溶膠（ALDH1）與線粒體（ALDH2）。兩者在催化速率上有很明顯的差異，ALDH2對乙醛的K_M低於ALDH1，約後者的1/10，是主要負責乙醛轉化的同工酶。
乙醛脫氫酶基因位於12號染色體(12q24.2)，它的主要多態性是rs671，即位於外顯子12的G1510A。正常的等位基因記為ALDH2*1，單鹼基突變的等位基因記為ALDH2*2。突變基因翻譯出的酶中，殘基487的穀氨酸變為賴氨酸，[5]造成催化活性基本喪失。[6]
ALDH2*2在人類各族群中的分布是不同的，它基本全部出現在亞洲人上。研究顯示中國人ALDH2*2的頻率為18%，其中廣東漢族最高（31%），武漢漢族12%[1]（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館），洛陽人15%，上海人25%，台灣人30%[2][永久失效連結]，朝鮮人16%，日本人27%[3][永久失效連結]，泰國人4%[4]，藏人/蒙古人/菲律賓人/馬來人/台灣原住民1-10%[5][永久失效連結]，白人~0%，黑人~0%。乙醛脫氫酶是隨機組合的四聚體，一個突變型的亞基影響了四聚體的穩定性，進而影響酶的正常表達。[6]研究發現無論攜帶ALDH2*2的是純合子(AA)還是雜合子(GA)，四聚的ALDH2均無活性，即ALDH2*2是顯性遺傳。[7]雜合子GA的ALDH2四個亞基都穩定的概率是(0.5)^4=0.0625=6.25%，因而即使雜合子的野生型與突變等位基因等量表達，其正常的ALDH2的表達量也僅有6.25%。有ALDH2*2突變表達出的亞基的酶無法正常代謝乙醇的氧化產物乙醛，血液乙醛濃度增高，造成一系列飲酒後的不良反應，如臉紅、頭暈、心跳加快等。[8]而純合子AA的ALDH2活性近乎為零，[9]最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易產生飲酒的不良反應，酗酒的可能性也較小。由於ALDH2*2攜帶者對乙醛代謝較差，有人認為乙醛對肝的損傷是酒精肝在亞洲人群中常見的原因。基於類似機理，有人還研究了食管癌、咽喉癌與肝癌的易感基因與ALDH2*2的關係，發現有一定的關聯。[6]（頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
藥物雙硫侖（disulfiram）能夠強烈抑制ALDH1的活性，但對ALDH2無影響。它作為戒酒藥物即在於它對ALDH的抑制，服藥後所攝入乙醇的代謝產物乙醛無法被代謝掉，蓄積在體內從而造成類似嚴重醉酒的不適症狀，使酒癮者無意繼續飲酒，用作戒酒的嫌惡療法。[7][失效連結]
參考[編輯]
- ^ 1.0 1.1 PDB 1NVM; Manjasetty BA, Powlowski J, Vrielink A. Crystal structure of a bifunctional aldolase-dehydrogenase: sequestering a reactive and volatile intermediate. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. June 2003, 100 (12): 6992–7. PMC 165818
. PMID 12764229. doi:10.1073/pnas.1236794100.
- ^ Hempel J, Kaiser R, Jornvall H. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase from human liver. Eur. J. Biochem. 1985, 153 (1): 13–28. PMID 4065146. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x.
- ^ Wang X, Weiner H. Involvement of glutamate 268 in the active site of human liver mitochondrial (class 2) aldehyde dehydrogenase as probed by site-directed mutagenesis.. Biochemistry. 1995, 34 (JAN 10): 237–43 [2011-04-03]. PMID 7819202. doi:10.1021/bi00001a028. （原始內容存檔於2016-04-04）.
- ^ Hsu L.C., Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A. Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2.. Porc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985, 82 (JUNE): 3771–3775 [2011-04-03]. PMC 397869 . PMID 2987944. doi:10.1073/pnas.82.11.3771. （原始內容存檔於2015-09-24）.
- ^ Crabb D, Xiao Q. Studies on the Enzymology of Aldehyde Dehydrogenase-2 in Genetically Modified HeLa Cells. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2006, 22 (4): 780–781. PMID 9660300. doi:10.1111/j.1530-0277.1998.tb03867.x.[永久失效連結]
- ^ 6.0 6.1 Xiao Q, Weiner H, Crabb DW. The mutation in the mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene responsible for alcohol-induced flushing increases turnover of the enzyme tetramers in a dominant fashion. J. Clin. Invest. 1996, 98 (9): 2027–32 [2011-04-03]. PMC 507646 . PMID 8903321. doi:10.1172/JCI119007. （原始內容存檔於2012-02-05）.
- ^ Crabb, D. W.; Edenberg, H. J.; Bosron, W. F.; Li, T. K. (1989), "Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant", J. Clin. Invest., 83 (1): 314–316. doi:10.1172/JCI113875.
- ^ Macgregor S, Lind P, Bucholz K, Hansell N, Madden P, Richter M, Montgomery G, Martin N, Heath A, Whitfield J. Associations of ADH and ALDH2 gene variation with self report alcohol reactions, consumption and dependence: an integrated analysis. Human Molecular Genetics. 2009, 18 (3): 580–593 [2011-04-03]. PMC 2722191 . PMID 18996923. doi:10.1093/hmg/ddn372. （原始內容存檔於2010-07-06）.
- ^ Lu Y, Morimoto K. Is habitual alcohol drinking associated with reduced electrophoretic DNA migration in peripheral blood leukocytes from ALDH2-deficient male Japanese?. Mutagenesis. 2009, 24 (4): 303–308. PMID 19286920. doi:10.1093/mutage/gep008.
外鏈[編輯]
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