順鉑

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順鉑
IUPAC命名
-二氨二氯合鉑(II)
識別
CAS號 15663-27-1
ATC編碼 L01XA01
PubChem CID 84691
DrugBank APRD00359
化學性質
化學式 H6Cl2N2Pt 
分子量 300.05 g/mol
藥代動力學性質
生物利用度 完全利用
蛋白結合 > 90%
代謝 56
半衰期 30-100小時
排泄 腎臟
治療考量
懷孕分級 D ()
合法狀態 合法
途徑 靜脈注射

順鉑CisplatinCDDP)是一種含的抗癌藥物,即順式-二氯二氨合鉑(II),棕黃色粉末,屬於細胞周期非特異性藥物,對肉瘤惡性上皮腫瘤淋巴瘤及生殖細胞腫瘤都有治療功效。它是第一個合成鉑類抗癌藥物,結構簡單,機理明確,並引發了對鉑類藥物研究的熱潮,包括卡鉑奧沙利鉑奈達鉑賽特鉑等。

歷史[編輯]

順鉑首先在1845年由M.Peyrone合成,故也稱Peyrone鹽。[1]阿爾弗雷德·維爾納在1893年研究了順鉑的結構,[2] 但並沒有發現它的用途。20世紀60年代,Rosenberg等人研究電場對細菌生長的影響 偶然發現用鉑電極電解時,產生的溶液對大腸桿菌二分裂具有抑制作用。實驗證明是生成鉑化合物的緣故。進一步研究表明,在鉑的一系列配合物中,順鉑的抑制作用最強,從而首次報道了順鉑所具有的廣普的抗癌活性。[3]美國食品藥品監督管理局於1978年批准了順鉑的臨床應用,[4] 此時,很多對它的作用機理的光譜學和物理化學研究也在如火如荼地進行。順鉑的研發,帶動了金屬配合物在醫學領域的發展,對於癌症治療具有革命性的意義。

作用機理[編輯]

順鉑進入體內後,一個氯緩慢被水分子取代,形成[PtCl(H2O)(NH3)2]+,其中的水分子很容易脫離,從而鉑與DNA鹼基一個位點發生配位。然後另一個氯脫離,[2] 鉑與DNA單鏈內兩點或雙鏈發生交叉聯結,抑制癌細胞的DNA複製過程,使之發生細胞凋亡

順鉑使用時間長時,大部分病人都會對順鉑產生抗性,從而疾病復發。對此有很多解釋,包括細胞對順鉑的解毒增強,對細胞凋亡的抑制,以及DNA修復能力增強,等等。[5] 臨床上一般多用紫杉醇聯合順鉑方案治療對順鉑產生抗性的病人,其機理目前尚不明確。[6]

結構與異構體[編輯]

順鉑的分子式是PtCl2(NH3)2,其中配體的構型為正方形結構,兩個氯和氨配體都處於鄰位,稱為「順式」,因此有極性。

反式-二氯二氨合鉑(II)是順鉑的順反異構體,但兩個氯和氨配體都處於對位,稱為「反式」,因此與順鉑性質不同,有毒且無抗癌活性。它是淡黃色固體,沒有極性,在水中的溶解度小於順鉑。受空間位置影響,雙齒的草酸根離子無法與鉑反式配位,故它無法與草酸反應。順鉑加熱到170°C時可以轉化為反式的異構體。為了去除順鉑中的反式異構體,Woollins等人的方法是用硫脲處理樣品,反應產物可用高效液相層析儀法分離和檢測,該法用於分離和檢測兩種異構體的含量。[7]

合成[編輯]

順鉑的合成以四氯鉑(II)酸鉀為原料,用取代配體中的氯。第一個氨分子可以取代任何一個氯,結果是等同的。第二個氨可以取代第一個氨配體的鄰位或反位,受所謂反位效應的影響,由於氯在反位引起取代反應的能力強於氨,故第二個氨取代一個氯的反位(即兩個氨配體處於鄰位),形成順鉑。由於碘的反位效應比氯更強,而且反應產物產率和純度都比較高,故一般先用過量的碘化鉀處理四氯鉑(II)酸鉀,反應完後再用硝酸銀氯化鉀將碘除去。[8][9]

順鉑合成

副作用[編輯]

順鉑的副作用很多,包括:

參考資料[編輯]

  1. ^ Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: 129.
  2. ^ 2.0 2.1 Stephen Trzaska. Cisplatin. C&EN News. 20 Jun 05, 83 (25). 
  3. ^ Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode. Nature. 1965, 205 (4972): 698–699. doi:10.1038/205698a0. 
  4. ^ http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/summary.cfm?ID=73
  5. ^ Stordal, B. and Davey, M. (2007). Understanding cisplatin resistance using cellular models. IUBMB Life. 59(11) 696-699. [1]
  6. ^ Stordal B, Pavlakis N, Davey R. A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship. Cancer Treat. Rev. 2007-12, 33 (8): 688–703. doi:10.1016/j.ctrv.2007.07.013. PMID 17881133. 
  7. ^ J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg. The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test. Polyhedron. 1983, 2 (3): 175–178. doi:10.1016/S0277-5387(00)83954-6. 
  8. ^ Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: 193–134.
  9. ^ Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley. The Discovery and Development of Cisplatin (abstract). J. Chem. Ed. 2006, 83: 728–724.