咪唑

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咪唑
IUPAC名
1,3-diazole
1,3-二唑
英文名 Imidazole
別名 間二氮茂、咁噁啉
識別
CAS號 288-32-4
RTECS N13325 1985-86
性質
化學式 C3H4N2
摩爾質量 68.08 g·mol⁻¹
外觀 白色或淺黃色固體
密度 1.23 g/cm3
熔點 89-91 ℃ (362-364 K)
沸點 256 ℃ (529 K)
溶解性 易溶
pKa 14.5
pKb 6.95
結構
晶體結構 單斜
分子構型 平面五元環
危險性
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
3
0
 
閃點 146 ℃
若非註明,所有數據均出自一般條件(25 ℃,100 kPa)下。

咪唑即1,3-二氮唑,是一個五元雜環芳香性有機化合物,化學式C3H4N2。它也是一個生物鹼。白色或淺黃色固體結晶,可溶於水、氯仿,具有酸性,也具有鹼性。氫原子在兩個氮原子之間移動,因此存在兩個互變異構體。

咪唑環結構在生物分子中廣泛存在,例如組氨酸和對應的荷爾蒙組胺。很多藥物也包含有咪唑環,例如硝基咪唑和咪唑類抗真菌藥物[1][2][3][4][5]

發現[編輯]

早在1840年代,多種咪唑的衍生物就已經被發現。1858年,Heinrich Debus首次合成了咪唑。他合成咪唑的方法是用乙二醛甲醛中進行反應,所以此法又稱狄博斯法。[6] 這一合成方法雖然效率很低,但目前仍用於合成C取代的咪唑,也是目前工業上合成咪唑的常用方法之一。

咪唑合成 Debus法

在一個微波改性反應中1,2-二苯基乙二酮苯甲醛冰醋酸中生成2,4,5-三苯基咪唑(又稱洛粉鹼)。[7]

結構與性質[編輯]

咪唑為平面五元環狀化合物,易溶於水(以無限比例)和其它極性溶劑。咪唑的兩個氮原子間存在永久偶極,極性很強,偶極矩為3.61D,並且分子間存在氫鍵締合,導致了咪唑具有反常高的沸點(256℃)。分子中存在一個6電子共軛大π鍵,故具有典型的芳香性。與氫以σ鍵相連的氮原子提供一對電子,環內其餘四個原子各提供一個電子成鍵。

1N上有氫的咪唑環中,氫原子可以在兩個氮原子間遷移,存在兩個互變異構體,C-4和C-5是等同的。這兩個互變異構體無法分離,當有取代基時,常以「4(5)-取代咪唑」(如4(5)-甲基咪唑)來命名。

兩性化合物[編輯]

咪唑具有兩性,即同時表現出酸性與鹼性。作為一種酸,咪唑的pKa是14.5,它的酸性比羧酸酚類醯亞胺弱,但稍微比強。可離解質子在N-1上。作為鹼,咪唑的共軛酸的pKa(上文提到的為pKBH+以避免混淆)大約是7,使咪唑鹼性比吡啶強約六十倍以上,可以和無機酸生成穩定且易溶於水的鹽。體現鹼性的原子為N-3。

咪唑的一些共振結構如下所示:

咪唑的共振結構

反應[編輯]

咪唑比其他1,3-二唑更容易發生親電芳香取代反應,並且反應主要在C-4和C-5上進行。這是因為親電試劑進攻C-2時,有特別不穩定的極限式,生成的中間體將正電荷分佈在氮原子上。例如,咪唑與發煙硝酸/濃硫酸作用,可以很快生成產率很高的4(5)-硝基咪唑;而4,5-二甲基咪唑在劇烈條件下硝化,仍然不能發生反應。

咪唑硝化反應

咪唑N-3上的電子云密度較大,所以烷基化反應一般都先在這個氮原子上發生。一烷基化的產物通過互變異構,又可以產生一個類似於吡啶中的氮原子,因此可以進一步反應,生成二烷基化的產物咪唑鎓鹽。

咪唑的醯基化反應一般也在N-3上發生,但由於醯基是吸電子基,故反應能控制在一元醯基化階段,產物是N-醯基咪唑。

咪唑的活潑氫可以分解格氏試劑,生成咪唑的N-鎂鹽,經異構化後得到C-2取代的咪唑。後者用碘甲烷處理,可以生成1,2-二甲基咪唑。

咪唑可與親雙烯體發生加成,先生成3-鎓鹽兩性離子,然後與另一分子親雙烯體親核加成,生成C-2環化的產物。例如1-甲基-2-乙基咪唑與兩分子丁炔二酸二甲酯反應後,得到8a-乙基-1-甲基-1,8a-二氫咪唑並[1,2-a]吡啶-5,6,7,8-四羧酸四甲酯。

咪唑鹽[編輯]

咪唑鹽

咪唑環上的氮原子被質子化或取代時可以形成咪唑鎓鹽(如氯化咪唑)。這些鹽是咪唑離子液體和很多穩定卡賓的前體。

咪唑也可形成陰離子與金屬成鹽,如咪唑鈉、咪唑鉀,以及不溶性的咪唑銀鹽。咪唑鉀可由咪唑與氫氧化鉀反應得到,它與鹵代烴反應,生成N-烷基咪唑,後者在加熱時可以異構化生成2-烷基咪唑。

製備[編輯]

除了狄博斯法外,咪唑還可用多種方法合成。如果在反應中引入其它官能團,這些方法也可以應用於咪唑衍生物的合成。在文獻中,這些方法通常按照合成咪唑環時新形成的化學鍵數分類。例如,狄博斯方法在合成咪唑環時形成了(1,2)、(3,4和(1,5)三個鍵,所以這種方法是一個三鍵合成。以下列出幾個有代表性的合成路線:

單鍵合成反應

咪唑環的(1,5)或(3,4)鍵可在α-氨基二乙縮醛亞氨酸酯作用生成再進一步生成咪唑的反應中生成。

單鍵合成反應 合成咪唑
雙鍵合成反應

高溫加熱1,2-脂肪二胺與乙醇、乙醛或羧酸混合物可生成咪唑環的(1,2)和(2,3)鍵。此反應需要脫氫催化劑如氧化鋁的催化。

雙鍵合成反應 合成咪唑

工業上用鄰苯二胺甲酸反應生成苯並咪唑,用雙氧水處理,開環轉化為咪唑-4,5-二羧酸,最後與氧化銅混合加熱,發生脫羧生成咪唑。或者也可用酒石酸發煙硝酸濃硫酸混合攪拌後,得到酒石酸二硝酸酯,然後與氨水甲醛反應,生成的二羰基丁二酸未經分離便轉化為咪唑-4,5-二羧酸,最後脫羧生成咪唑。

加熱N-取代α-氨基酮與甲醯胺可形成咪唑環的(1,2)和(3,4)鍵。產物是一個1,4-取代咪唑,如果R1 = R = H,則產物是咪唑。

氨基酮 合成咪唑

此外,咪唑還可由鏈中含有氮原子的1,4-二羰基化合物,在與銨鹽加熱時環化得到。原料二酮可通過α-鹵代酮發生氨解得到α-氨基酮,然後再與酸酐醯氯反應製得。

二羰基化合物作原料合成咪唑
四鍵合成反應

這是一個常見的生成取代咪唑的方法,由狄博斯法改良而來,產率一般較高。原料為取代乙二醛銨鹽[8]

四鍵合成反應 合成咪唑
由其他雜環化合物生成

咪唑可由1-乙烯基四唑光解反應合成。如果1-乙烯基四唑可以大量地由有機錫化合物(如2-三丁基錫基四氮唑)製得,反應收率較高。

由其他雜環化合物 合成咪唑

咪唑也可以由氣相反應製得。甲醯胺乙二胺氫氣在載氧化鋁催化下加熱至340到480℃可生成純度非常高的咪唑。

生物學意義和應用[編輯]

在許多重要的生物分子中含有咪唑官能團。最常見的是含有咪唑側鏈組氨酸。組氨酸出現在許多蛋白質中,也是血紅蛋白的重要結構組成,對其配位能力具有重要意義。蛋白質中的His殘基可以扮演酸鹼兩性基團,因此常是酶中發生酸鹼催化機理的部分(如碳酸酐酶)。組氨酸可發生脫羧生成組胺,這也是一種常見的生物分子,具有降低血壓,收縮子宮等功能。細胞釋放的組胺常是導致蕁麻疹的原因之一。組氨酸生成組胺的反應如下所示:

組氨酸 脫羧反應

咪唑一個用途是在金屬螯合親和層析(IMAC)中用於His標籤蛋白的純化。標籤蛋白與層析柱表面珠孔內的離子介質發生結合,過量的咪唑通過層析柱,將與鎳配位的標籤蛋白洗脫下來,得到高純度的目標蛋白。

咪唑是許多藥品的重要組成部分。許多殺菌劑和抗真菌、抗原蟲和抗高血壓的藥物中含有合成咪唑。咪唑是茶葉咖啡豆中含有的茶鹼分子的組成部分,具有刺激中樞神經系統的作用。通過干擾DNA的活動抑制白血病的抗癌藥物巰嘌呤中也含有咪唑。

工業應用[編輯]

工業上咪唑被廣泛用作某些過渡金屬(如)的緩蝕劑

許多工業上的重要化合物含有咪唑衍生物。耐高溫的聚苯並咪唑材料(PBI)含有苯並咪唑(咪唑與苯環稠合)和另一個苯環相連的結構,PBI可用作阻燃劑。咪唑的各種化合物也常見於攝影和電子產品中。

參見[編輯]

參考文獻[編輯]

  1. ^ Katritzky; Rees. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Vol. 5, p.469-498, (1984).
  2. ^ Grimmett, M. Ross. Imidazole and Benzimidazole Synthesis. Academic Press, (1997).
  3. ^ Brown, E. G. Ring Nitrogen and Key Biomolecules. Kluwer Academic Press, (1998).
  4. ^ Pozharskii, A. F., et al. Heterocycles in Life and Society. John Wiley & Sons, (1997).
  5. ^ T. L. Gilchrist. Heterocyclic Chemistry. The Bath press. 1985.  ISBN 0-582-01421-2
  6. ^ Heinrich Debus (1858). "Ueber die Einwirkung des Ammoniaks auf Glyoxal". Annalen der Chemie und Pharmacie 107 (2): 199 – 208. doi:10.1002/jlac.18581070209.
  7. ^ Crouch, R. David; Howard, Jessica L.; Zile, Jennifer L.; Barker, Kathryn H. Microwave-Mediated Synthesis of Lophine: Developing a Mechanism To Explain a Product. J. Chem. Educ. 2006, 83 (1658). 
  8. ^ US6,177,575 (PDF version) (2001-01-23) Anthony J. Arduengo, III, Process for Manufacture of Imidazoles.