瀰漫性毒性甲狀腺腫

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Graves病
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Graves病典型的眼征
ICD-10 E05.0
ICD-9 242.0
OMIM 275000
MedlinePlus 000358
eMedicine med/929 ped/899
MeSH D006111

瀰漫性毒性甲狀腺腫,因產生針對TSH受體自身抗體而導致瀰漫性甲狀腺腫大、甲狀腺毒症以及相關眼征、皮膚損害等的一種自身免疫性疾病。由於瀰漫性甲狀腺腫大和甲狀腺毒症共存,故名「瀰漫性毒性甲狀腺腫」。

歷史[編輯]

1825年Parry首次報告,1835年和1840年Graves和Basedow先後發表詳細報告,因此,本病被稱為「Parry病」、「Graves病」或「Basedow病」[1]

流行病學[2][編輯]

好發於20~40歲,男女比例1:8。具有家族遺傳的傾向,可能與某些HLA表型有關。伴發其它自身免疫性疾病的風險增加。碘攝入量增加(如食用加碘鹽,胺碘酮治療等)亦增加Graves病患病率。

病理學[3][4][編輯]

甲狀腺[編輯]

Graves病患者術後切除的甲狀腺標本,經HE染色後的顯微鏡圖像。圖中可見濾泡上皮細胞增生活躍,有小濾泡形成,少數濾泡上皮細胞層疊呈乳頭狀。上皮細胞周邊的膠質出現吸收空泡。間質內毛細血管擴張。由於術前抗甲狀腺治療的影響,濾泡上皮細胞已變矮,乳頭狀增生明顯減輕。
  • 大體觀:甲狀腺瀰漫對稱增大,表面光滑,質軟,包膜完整,切面呈分葉狀,顏色灰紅。為確保手術安全,術前常常採用碘劑等治療[5],此時,甲狀腺較治療前體積變小,質地變實。
  • 鏡下觀:濾泡上皮細胞肥大呈高柱狀,增生活躍,細胞彼此疊呈乳頭狀,並有小濾泡形成。上皮細胞周邊的膠質出現吸收空泡;濾泡腔內膠質變少、變稀薄,嚴重者膠質可消失。間質內毛細血管擴張、充血,淋巴細胞浸潤(以T細胞為主,伴少量B細胞漿細胞),常伴生髮中心形成。對於擇期手術切除的標本,受術前抗甲狀腺治療的影響,濾泡上皮細胞變矮,增生減輕;吸收空泡減少,膠質增多、增濃;間質中毛細血管充血減輕,淋巴細胞減少。

甲狀腺外器官[編輯]

  • 眶周出現大量黏多糖沉積,淋巴細胞浸潤,纖維化;眼肌水腫,在疾病後期,可出現纖維化。
  • 真皮糖胺聚糖沉積,淋巴細胞浸潤。
  • 全身淋巴組織增生,胸腺脾臟增大。
  • 心臟肥大;可出現缺血性改變,尤其是合併冠心病時。
  • 肝細胞變性、壞死,久病者肝組織纖維化,乃至肝硬化

發病機制[編輯]

患者體內出現針對甲狀腺濾泡上皮細胞TSH受體的自身抗體,稱為「TSH受體抗體」(TSH receptor antibodies,TRAb)。根據TRAb與TSH受體結合後的效應,可以細分為:

  • TSH受體刺激性抗體(TSH receptor stimulation antibody,TSAb):與TSH受體結合後,模擬TSH的效應,導致濾泡上皮細胞增生、功能亢進,是Graves病的致病抗體。
  • TSH受體刺激阻斷性抗體(TSH receptor stimulation-blocking antibody,TSBAb):與TSH受體結合,自身沒有使TSH受體激動的能力,反而阻斷TSH或TSAb與受體的結合,因此,最後的結果是甲狀腺萎縮,功能降低。

此外,機體還存在針對甲狀腺的其他自身抗體。

Graves病出現突眼的原因可能有:

  • 單純性突眼:甲狀腺毒症導致交感神經興奮性增高。
  • Graves眶病(舊名:Graves眼病):針對濾泡上皮細胞的T細胞可能與眼球球後組織有交叉反應性,在T細胞分泌的細胞因子作用下成纖維細胞分泌過多黏多糖,並導致纖維化。

臨床表現[編輯]

典型表現[編輯]

  • 瀰漫性甲狀腺腫:大部分患者有程度不等的瀰漫性、對稱性甲狀腺腫,質地不等,無壓痛。甲狀腺上下極可觸及震顫,聞及血管雜音,反映血流量增加。少數病例甲狀腺不腫大,或呈不對稱性腫大。
  • 甲狀腺毒症:神經系統、循環系統、消化系統功能亢進,高代謝綜合征等。
  • 眼征:
    • 單純性突眼:包括輕度突眼(突眼度在 19 ~ 20 公釐),上瞼攣縮,Stellwag征von Graefe征Joffroy征Mobius征
    • 浸潤性眼征:顯著突眼,眼球活動受限甚至固定,眼瞼水腫、閉合不全,結膜充血、水腫,角膜潰瘍,全眼炎甚至失明。
  • 皮膚損害:白人多見,多發生於脛骨前下1/3處(故又名「脛前黏液性水腫」),也可見於足背、踝關節、肩部、手背或手術疤痕處,偶見於面部,多為對稱分布。早期皮膚增厚、變粗,廣泛出現大小不得、邊界清楚的棕紅色、紅褐色或暗紫色斑塊或結節,表面及周圍皮膚可有毛髮增生、增粗、毛囊角化,伴感覺減退或過敏。後期皮損常融合,覆蓋灰色疣狀物,似象腿。
  • 其它:
    • 造血系統:淋巴細胞、單核細胞可增多。血小板生存時間降低,甚至可出現血小板減少。缺鐵性貧血
    • 骨骼肌:除甲狀腺毒症本身造成的甲狀腺毒性周期性癱瘓、甲亢性肌病外,還可能伴發同屬自身免疫性疾病範疇的重症肌無力
    • 腎上腺皮質:機體對皮質激素需求增強,在疾病早期腎上腺皮質功能活躍;在重症患者(尤其是甲狀腺危象)時,常有腎上腺皮質功能相對或絕對不全。
    • 指端粗厚(acropachy):指甲鄰近游離邊緣部分與甲床分離,指端軟組織腫脹,呈杵狀,掌指骨骨膜下新骨形成,多見於吸煙者。這一體徵本身不會給病人帶來明顯影響,然而,指端粗厚反映強烈的自身免疫(如TRAb滴度高),預示著皮膚損害和眶病反覆的風險很高[2]

特殊情況[編輯]

亞臨床甲亢[編輯]

僅TSH水平下降而甲狀腺激素水平正常,對健康的影響有:

  • 部分患者發展為臨床甲亢。
  • 心血管系統處於高動力狀態。
  • 骨質疏鬆

需在2~4個月內複查,以確定TSH降低是一過性還是持續性。

甲狀腺危象[編輯]

多種原因導致的甲狀腺毒症的急性加重。原有症狀加重,並出現與疾病程度不相稱的高熱。可以危及生命,需要緊急處置。

妊娠期甲亢[編輯]

妊娠與甲亢的相互作用包括:

  • 妊娠頭3個月,hCG水平達到高峰,其與TSH有一定的交叉反應,可以激動TSH受體,形成妊娠一過性甲狀腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。
  • 生理性免疫抑制作用隨妊娠時間延長而逐漸增強,Graves病可出現自發好轉。相反,產後隨著生理性免疫抑制的解除,Graves病易於發生。
  • 妊娠期間甲狀腺素結合球蛋白水平增高,可引起總T4、總T3增高,此時診斷甲狀腺毒症,依賴於游離T4、游離T3和TSH。
  • 妊娠期間,母體的基礎代謝率存在生理性增高,心血管負擔加重,此時若合併甲亢,則有疊加作用。
  • 甲亢可引起流產早產死產妊娠高血壓綜合征等。
  • 母體的TSAb可透過胎盤,引起胎兒新生兒甲亢。

甲狀腺毒症性心臟病[編輯]

  • 心律失常:以房性異位心律多見,如房性期前收縮心房顫動,可為陣發性,亦可為持續性,發生率大約是8%,男性更多見。由於甲狀腺激素具有正性傳導作用,因此,心房顫動時心室率較難控制[2]。某些抗心律失常藥(如胺碘酮),可影響甲狀腺功能[6]
  • 心臟擴大:病程長而病情重者可有心臟結構改變。如果沒有合併其它心臟疾病,在甲亢控制後多數可以恢復正常。
  • 心力衰竭
    • 年輕、無心臟基礎疾病的患者,主要是心功能無法滿足高動力的需要,並非泵衰竭,稱為「高排出量型心力衰竭」,隨著甲亢控制,心力衰竭可以恢復。
    • 老年,合併心臟基礎疾病者,常常是泵衰竭。而且,心臟症狀常常掩蓋甲狀腺毒症表現,因此,頑固性心力衰竭患者應常規行甲狀腺功能檢查。

輔助檢查[編輯]

  • 自身抗體:TRAb陽性,並以TSAb活性為主。經治療後,如果患者的抗體滴度明顯下降乃至正常,此時停藥復發的可能性較小。此外,還可以出現低滴度的其它抗甲狀腺自身抗體,如抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)等。
  • 甲狀腺激素測定:T4和/或T3水平升高,可明確存在甲狀腺毒症。如果患者不存在影響甲狀腺素結合蛋白的因素,那麼總T4和總T3的測定精度、穩定性和重複性優於游離T4和游離T3;如果合併影響甲狀腺素結合蛋白的因素,則參考游離T4和游離T3[1]。可伴有rT3水平升高。
  • TSH測定:下降。如果僅有TSH水平下降而甲狀腺激素水平正常,應考慮亞臨床甲亢或危重患者合併甲亢[7]
  • 甲狀腺超聲檢查:瀰漫性或局灶性回聲減低,低回聲處血流信號增強;甲狀腺上動脈和腺體內動脈流速顯著加快、阻力降低。在放射性核素檢查受限制時,可藉助血流增快間接推斷甲狀腺功能亢進[8]
  • 131I攝取率:在診斷Graves病方面,已被TSH測定取代[1]。目前主要用於甲狀腺毒症的鑒別診斷(屬於甲亢的,131I攝取量增多,高峰前移;屬於非甲亢的,131I攝取率降低),以及計算131I治療時放射性核素的劑量。
  • 甲狀腺放射性核素掃描:主要用於鑒別多結節性毒性甲狀腺腫甲狀腺自主高功能腺瘤。前者核素分布不均勻,增強區和減弱區灶性分布。而高功能腺瘤處核素富集,呈熱結節,其餘區域因受負反饋抑制而成冷結節。Graves病則均勻增強。近1~2個月內攝碘過多(如應用含碘造影劑、胺碘酮、食用海產品等),可能導致假性攝取下降;如未能追問到相應病史,或者病史有矛盾,可檢查尿碘濃度[8]
上圖為Graves病患者接受131I治療前的甲狀腺放射性核素掃描,可見甲狀腺攝取核素均勻增強。下圖為治療後複查的情況,甲狀腺攝取核素明顯減弱。

診斷[編輯]

甲亢的診斷[編輯]

  1. 甲狀腺激素水平增高,TSH水平降低。
  2. 高代謝綜合征。

具備上述兩點即可明確甲亢。需注意:

  • 淡漠型甲亢往往以消瘦或心房顫動為首要表現,高代謝綜合征的其它表現並不明顯。
  • 僅TSH水平下降而甲狀腺激素水平正常者,應考慮亞臨床甲亢或危重患者合併甲亢[7]

Graves病的診斷[編輯]

  1. 確診甲亢。
  2. 甲狀腺瀰漫性腫大(觸診和超聲檢查證實,少數病例無甲狀腺腫大)。
  3. 眼征。
  4. 皮膚損害。
  5. TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb等陽性。

1、2是必須條件,3~5為輔助條件。

鑒別診斷[編輯]

甲狀腺毒症原因的鑒別[編輯]

主要與破壞性甲狀腺毒症(如無症狀性甲狀腺炎亞急性甲狀腺炎等)鑒別,主要根據病史、甲狀腺體徵和131I攝取率。

甲亢原因的鑒別[編輯]

主要與多結節性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤鑒別,主要藉助甲狀腺放射性核素掃描和超聲檢查。

治療[編輯]

目前暫無針對病因的特效治療。主要通過抑制甲狀腺功能,或者破壞甲狀腺組織達到減少甲狀腺激素產生的目的。

抗甲狀腺藥[編輯]

常用抗甲狀腺藥主要抑制甲狀腺過氧化物酶,從而抑制甲狀腺激素的合成釋放。此外,還可能有免疫調節作用,可以減輕自身免疫。由於甲狀腺激素儲備豐富,因此,需要數周時間才逐漸顯示療效。抗甲狀腺藥可分為:

  • 硫脲類:代表藥是丙硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)。起效較快,且可抑制T4在外周轉化為T3;蛋白結合率高,不易透過胎盤和乳腺,可在妊娠和哺乳時使用。但是,半衰期短,需要頻繁給藥。
  • 咪唑類:代表藥是甲巰咪唑(methimazole,MMI):半衰期長,可以每日服藥一次,而且效能比丙硫氧嘧啶高。在美國,甲巰咪唑被推薦為藥物治療的首選方案,除非患者處於甲狀腺危象或妊娠/哺乳狀態[8]

抗甲狀腺藥是基礎的治療手段,適應證包括:

  • 病情輕~中度。
  • 甲狀腺輕~中度腫大。
  • 手術前和131I治療前的準備。
  • 20歲以下。
  • 不宜手術者。
  • 術後復發但又不宜131I治療者。

禁忌征:

  • 中性粒細胞計數低於0.5×109
  • 轉氨酶>5×ULN。
  • 既往應用任一種抗甲狀腺藥後出現嚴重不良反應。

副作用:

  • 皮疹:發生率大約在4%~5%[1]。輕微的皮疹可以加用抗組胺藥;如果皮疹仍持續存在,可以改用另一種抗甲狀腺藥,或考慮手術、131I治療;如果發生嚴重的過敏反應,不宜再換用另一種抗甲狀腺藥[8]
  • 粒細胞減少:由於Graves病本身也可能導致白細胞減少,因此,在抗甲狀腺藥治療前應該常規檢測血常規,以便隨訪時對比。如果治療前,患者的中性粒細胞計數低於0.5×109,則為抗甲狀腺藥的禁忌征。治療過程中是否需要定期複查血常規仍有爭議。在中華人民共和國的臨床實踐中,血常規是定期複查的項目之一[1]。美國的學者則認為粒細胞缺乏的發生率很低(約0.2%~0.5%),且為突然發生,因此,定期檢測血常規意義不大;再加上一旦發生粒細胞缺乏,患者常常有咽痛、發熱等表現,因此,推薦患者在出現咽痛、發熱時立即複查血常規,不推薦定期複查血常規[2][8]
  • 肝損害:丙硫氧嘧啶的肝損害發生率較甲巰咪唑高,少數患者可發展至致死性肝衰竭。常規監測肝功能是必須的,尤其是治療的頭6個月。然而,臨床醫師必須意識到,藥物誘發的肝衰竭可在毫無徵兆的情況下突然發生,因此,當患者出現噁心、嘔吐、乏力、黃疸、大便顏色變淺、皮膚瘙癢等症狀時,應及時檢測肝功能。對於轉氨酶的輕度升高,原因可能是甲狀腺毒症,也可能是藥物,鑒別診斷需靠動態監測肝功能變化。當轉氨酶>3×ULN並持續1周以上時,應停用丙硫氧嘧啶,並且每周至少複查肝功能一次,如恢復不理想,應請肝病科/消化科醫師會診。對於丙硫氧嘧啶引起的輕度肝損害,也可以換用甲巰咪唑。

停藥指證:主要根據症狀、體徵,一般認為抗甲狀腺藥維持治療18~24個月可以停藥。抗甲狀腺藥對病因(自身免疫)沒有根治作用,所以,停藥後復發率高,可達50%~60%[1]。鑒於此,若患者對抗甲狀腺藥耐受良好,也可以長期服藥治療[2][8];不過,服藥超過18個月,似乎已無法再降低復發率[8]。出現下列情況時預示Graves病可能治癒:

  • TRAb(或TSAb)轉陰。
  • 甲狀腺明顯縮小。

停藥後仍需每1~3個月複查甲狀腺功能,至少持續6~12個月,以便發現早期復發;此外,患者如果發現自己出現Graves病的表現,應及時就診[8]

131I治療[編輯]

機制:131I釋放β粒子破壞組織。由於只有甲狀腺能夠富集131I,因此,甲狀腺外組織基本不受影響。 適應證:

  • 甲狀腺腫Ⅱ度以上。
  • 合併白細胞減少、血小板減少或全血細胞減少。
  • 合併甲狀腺毒症性心臟病或其它心臟病。
  • 合併糖尿病
  • 合併自主功能性甲狀腺結節。
  • 老年。
  • 抗甲狀腺藥治療禁忌或失敗。
  • 術後復發。

相對適應證:

  • 兒童、青少年,抗甲狀腺藥治療失敗而又因拒絕或存在禁忌無法手術的。
  • 合併肝、腎等臟器功能損害的。
  • Graves眶病。

禁忌證:妊娠和哺乳期。

併發症:本療法已有60餘年經驗,已證實治療劑量下的131I暴露不存在致癌風險,不影響患者生育能力,不增加遺傳缺陷發生率(前提是不在妊娠期使用,並且治療後6個月內避孕),不傷害甲狀腺外組織、器官。治療成功率高,僅少數患者要在3~6個月後接受第二次治療,個別患者需多次接受治療[1][2][7]

  • Graves眶病加重:對輕度和穩定的中、重度病例仍可安全地接受131I單獨治療。進展期患者則需在治療前後加用糖皮質激素,必要時可待Graves眶病控制後再接受131I治療。此外,吸煙可增加131I治療後Graves眶病加重的風險,並降低糖皮質激素的保護作用,因此,131I治療前最好戒煙[2]
  • 放射性甲狀腺炎:在治療後短期內出現,通常比較輕微。由於甲狀腺激素釋放增加,可能導致病情一過性加重。
  • 甲狀腺功能減退症:最主要的併發症,而且幾乎無法避免。在治療後逐漸顯現,確診後需終生服用甲狀腺激素進行替代治療。由於替代劑量的甲狀腺激素幾乎沒有副作用,終生甲狀腺激素替代治療優於抗甲狀腺藥治療,因此,在美國,131I治療是最受青睞的選擇[1][7][8]
  • 甲狀旁腺功能亢進症:罹患風險終生增加,因此,需要定期監測血鈣水平[2]

手術[5][編輯]

適應證:

  • 中度以上甲亢。
  • 腺體較大,伴有壓迫症狀。
  • 胸骨後甲狀腺腫
  • 合併多結節性甲狀腺腫。
  • 抗甲狀腺藥治療後復發,或無法堅持長期服藥。
  • 131I後復發。

禁忌證:

  • 症狀較輕者。
  • 青少年。
  • 老年人。
  • 合併嚴重器質性疾病不能耐受手術者。

由於甲亢與妊娠存在不利的相互影響,妊娠早、中期並非手術的禁忌證。 併發症:術後呼吸困難和窒息、喉返神經損傷、喉上神經損傷、甲狀旁腺功能減退症、甲狀腺危象。

其它治療[編輯]

  • 低碘飲食:減少甲狀腺激素合成的原料。
  • 碘劑:藉助Wolff-Chaikoff效應迅速抑制甲狀腺激素的釋放,並能減輕甲狀腺腫大、充血。不過,碘劑的抗甲狀腺作用僅能維持2周左右,隨後表現為促甲狀腺作用,因此,僅限於甲狀腺危象或術前的治療,並必須配合抗甲狀腺藥。
  • β阻滯藥:減輕交感興奮性,T4在外周轉化為T3。常用普萘洛爾;如果合併氣道痙攣性疾病,可以選用選擇性β1阻滯藥。
  • 碳酸鋰:抑制TRAb與TSH受體結合,從而抑制甲狀腺激素的釋放。副作用較多,目前已少用。
  • 碘番酸碘泊酸鈉:可抑制T4在外周轉化為T3,用藥24小時內T3平均降幅可達62%,可用於甲狀腺危象、重症甲亢、不耐受硫脲類和新生兒甲亢。由於碘番酸、碘泊酸鈉可抑制甲狀腺對碘的攝取,如果需行131I治療,應待停藥7天後進行[2]
  • 其它:如高氯酸鉀等,現已少用。

特殊情況的處理[編輯]

  • 甲狀腺危象:應緊急處置,包括治療誘因,並予丙硫氧嘧啶(次選甲巰咪唑)、碘劑(次選碳酸鋰)、普萘洛爾、氫化可的松,加強支持治療。效果不理想時可以考慮血液淨化治療
  • 妊娠前發現甲亢:在甲亢控制前,不宜妊娠。如果接受131I治療,則應在治療結束6個月後再考慮妊娠。
  • 妊娠期甲亢:
    • 如採用藥物治療,首選丙硫氧嘧啶,只需維持甲狀腺激素水平在正常上限即可,以避免丙硫氧嘧啶劑量過大導致胎兒甲狀腺功能減退;同時,妊娠也需要維持較高水平的甲狀腺激素。隨著妊娠的繼續,由於生理性免疫抑制作用增強,丙硫氧嘧啶往往可以減量;相反,產後隨著生理性免疫抑制的解除,Graves病容易復發,而且藥物劑量需要增加。一般不宜應用普萘洛爾。
    • 如接受手術治療,通常可先予丙硫氧嘧啶,待妊娠4~6個月時手術。
    • 131I治療是禁忌
  • 哺乳期甲亢:
    • 藥物治療首選丙硫氧嘧啶。
    • 亦可考慮手術治療。
    • 131I治療是禁忌
  • 甲狀腺毒症性心臟病:
    • 儘早開始足量抗甲狀腺藥。
    • 甲狀腺毒症控制後,儘早開始大劑量131I治療。加強β阻滯藥治療,以防止放射性甲狀腺炎期間甲狀腺毒症一過性加重影響心臟。131I治療應不斷監測甲狀腺激素和TSH水平,根據情況調整抗甲狀腺藥或甲狀腺素的劑量,以維持甲狀腺功能在正常範圍,避免臨床或亞臨床甲亢或甲減。
    • 如抗甲狀腺藥治療後病情好轉,可以耐受手術,亦可考慮手術治療。
    • β阻滯藥:控制心動過速,以及心動過速誘發的心力衰竭。可合用洋地黃製劑,以對抗β阻滯藥的負性變力作用
    • 心房顫動可採用β阻滯藥和/或洋地黃控制,甲亢控制後可以實施電轉律
    • 心力衰竭的治療與普通心力衰竭相同,包括限制鈉鹽攝入、利尿等,只是治療難度更大。

參考文獻[編輯]

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