甲基化

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甲基化(Methylation)指向底物引入甲基的過程,一般是以甲基取代氫原子。

在生物系統內,甲基化是經催化的,這種甲基化涉及重金屬修飾、基因表達的調控、蛋白質功能的調節以及核糖核酸(RNA)加工。重金屬修飾可以在生物系統外發生。組織樣本的化學甲基化也是組織染色的方法之一。

生物甲基化[編輯]

表觀遺傳學[編輯]

表觀遺傳學的甲基化包括DNA甲基化蛋白質甲基化。
1)DNA甲基化。脊椎動物DNA甲基化一般發生在CpG位點(胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤位點,即DNA序列中胞嘧啶後緊連鳥嘌呤的位點)。經DNA甲基轉移酶催化胞嘧啶轉化為5-甲基胞嘧啶。人類基因中約80%-90%的CpG位點已被甲基化,但是在某些特定區域,如富含胞嘧啶和鳥嘌呤的CpG島則未被甲基化。這與包含所有廣泛表達基因在內的56%的哺乳動物基因中的啟動子有關。1%-2%的人類基因組是CpG群,並且CpG甲基化與轉錄活性成反比。

2)蛋白質甲基化。蛋白質甲基化一般指精氨酸賴氨酸在蛋白質序列中的甲基化。[1]精氨酸可以被甲基化一次(稱為一甲基精氨酸)或兩次(精氨酸甲基轉移酶(PRMTs)將兩個甲基同時轉移到精氨酸多肽末端的同一個氮原子上成為非對稱性甲基精氨酸,或者在每個氮端各加一個甲基成為對稱性二甲基精氨酸)賴氨酸經賴氨酸轉移酶的催化可以甲基化一次、兩次或三次。在組蛋白中,蛋白質甲基化是被研究最多的一類。在組蛋白轉移酶的催化下,S-腺苷甲硫氨酸的甲基轉移到組蛋白。某些組蛋白殘基通過甲基化可以抑制或激活基因表達,從而形成為表觀遺傳。[2][3]蛋白質甲基化是翻譯後修飾的一種形式。

胚胎發育[編輯]

在生殖細胞發育的過程中基因組進行去甲基化,而體細胞中的染色體則保留了親本甲基化模式。此後,個體的性基因組通過生殖細胞的重新甲基化進行遺傳信息的修改和添加。[4]卵母細胞受精後形成合子,它的聯合基因組進行去甲基化和重新甲基化(除了印跡基因)。通過囊胚階段,胚胎幹細胞的甲基化已完成。這種去甲基化/重新甲基化過程被稱為「重新編程」。[5]甲基化在沒有DNA甲基化轉移酶基因剔除突變中尤為重要,所有生成的胚胎會在囊胚時期死亡。[6]

出生後發育[編輯]

越來越多的證據揭示,甲基化在環境因素和遺傳表達交互作用間發揮重要作用。在小鼠剛出生的前6天里,不同的護理方式會誘導一些啟動子區域不同的甲基化模式,從而影響基因的表達。[7]此外,如白細胞介素的信號傳導等更動態的過程,也是通過甲基化來調控的。[8]人類研究證明重複高強度地激活人體的壓力系統,尤其是在兒童早期,可以改變甲基化過程,並導致個體DNA的化學變化。這種化學改變能抑制基因並阻礙大腦對應激反應的調節。研究人員和臨床醫生得出這種神經失調和慢性健康問題之間有關聯,如抑鬱症肥胖症高血壓冠心病[9][10][11][12][13]

癌症[編輯]

最近甲基化模式研究成為一個重要研究課題。研究發現正常組織中的基因甲基化主要集中於缺乏CpG的編碼區;相反,基因啟動子區域,儘管啟動子區域中CpG島的密度很高,基因卻是未甲基化的。腫瘤的特點是甲基化失衡,即全基因組甲基化伴隨局部甲基化和基因甲基化轉移酶的表達增高。某些基因的甲基化狀態可以被看做腫瘤生物標誌物而加以利用。例如:谷胱甘肽S轉移酶P1的甲基化被認為是一個很有前途的前列腺癌的診斷指標。[14] 在癌症中,遺傳的動態性和表觀遺傳基因沉默有很大的不同。體細胞基因的突變阻礙了功能性蛋白從突變的等位基因中的表達。如果該細胞具備生存選擇優勢,其擴增克隆會導致所有的細胞都無法產生蛋白質從而導致腫瘤的產生。相比之下,表觀遺傳介導的基因沉默是逐漸發生的,從轉錄的微量減少開始,隨異質基因的擴增和甲基化促進了CpG島的保護功能受到損傷,這種損傷的結果是導致在不同細胞不同克隆的同一基因中多樣化的單個CpG位點的逐步增加。[15]

細菌宿主防禦[編輯]

此外,腺苷胞嘧啶的甲基化是許多細菌限制修飾系統的一部分。細菌的基因在整個基因組中定期進行甲基化。甲基化酶能識別某特定序列並進行甲基化。沒有以這種方式進行甲基化的基因則被引入到細胞中被序列特異性限制內切酶所降解。而細菌基因組DNA則無法被這些限制性內切酶所識別。DNA甲基化作為一種原始免疫系統,使細菌保護自己免受噬菌體的感染。在DNA多態性檢測中,這些限制性內切酶是限制片段長度多態性(RFLP)測試的基礎。

化學甲基化[編輯]

碘甲烷甲基化羧酸鹽和苯酚

有機化學中甲基化指的是轉移甲基(CH3)基團烷基化過程。[16]此過程經常採用親電子的甲基源,如碘甲烷硫酸二甲酯碳酸二甲酯,或較少使用但更強力(更危險)的甲基化試劑,如產生SN2親核取代反應的三氟甲磺酸甲酯氟磺酸甲酯。例如,羧酸鹽可被氧甲基化得到甲基酯醇鹽鹽RO−也可通過甲基化釋放乙醚ROCH3或酮的烯醇化物通過甲基碳而產生一個新的酮。

甲基鋰甲基化丙酮

另一方面,可能使用親核的甲基化合物進行甲基化,例如甲基鋰 (CH3Li)或格氏試劑 (CH3MgX)。 例如,CH3Li可以與丙酮中羰基(C=O)甲基化,併產生叔丁醇的鋰鹽:

珀迪-歐文甲基化法[編輯]

珀迪-歐文甲基化法

珀迪-歐文甲基化法是採用糖類與過量碘甲烷氧化銀存在的條件下發生徹底甲基化反應的一種特定甲基化方法。[17]

參考[編輯]

  1. ^ Walsh, Christopher. Chapter 5 – Protein Methylation//Posttranslational modification of proteins: expanding nature's inventory. Roberts and Co. Publishers. 2006. ISBN 0-9747077-3-2. 
  2. ^ Grewal, S. I.; Rice, J. C. Regulation of heterochromatin by histone methylation and small RNAs. Current Opinion in Cell Biology. 2004, 16 (3): 230–238. doi:10.1016/j.ceb.2004.04.002. PMID 15145346.  編輯
  3. ^ Nakayama, J. -I.; Rice, J. C.; Strahl, B. D.; Allis, C. D.; Grewal, S. I. Role of Histone H3 Lysine 9 Methylation in Epigenetic Control of Heterochromatin Assembly. Science. 2001, 292 (5514): 110–113. doi:10.1126/science.1060118. PMID 11283354.  編輯
  4. ^ Carroll, Sean B; Wessler, Susan R; Griffiths, Anthony J. F; Lewontin, Richard C. Introduction to genetic analysis 9th. New York: W.H. Freeman and CO. 2008. 403. ISBN 0-7167-6887-9. 
  5. ^ Mann, M. R.; Bartolomei, M. S. Genome Biology. 2002, 3 (2): reviews1003.reviews1001. doi:10.1186/gb-2002-3-2-reviews1003.  編輯
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  7. ^ Weaver, I. C. G. Epigenetic Programming by Maternal Behavior and Pharmacological InterventionNature Versus Nurture: Let's Call the Whole Thing off. Epigenetics. 2007, 2 (1): 22–28. doi:10.4161/epi.2.1.3881. PMID 17965624.  編輯
  8. ^ Bird, A. Il2 transcription unleashed by active DNA demethylation. Nature Immunology. 2003, 4 (3): 208–209. doi:10.1038/ni0303-208. PMID 12605226.  編輯
  9. ^ Caldji, C.; Hellstrom, I. C.; Zhang, T. Y.; Diorio, J.; Meaney, M. J. Environmental regulation of the neural epigenome. FEBS Letters. 2011, 585 (13): 2049–2058. doi:10.1016/j.febslet.2011.03.032. PMID 21420958.  編輯
  10. ^ Champagne, F. A.; Curley, J. P. How social experiences influence the brain. Current Opinion in Neurobiology. 2005, 15 (6): 704–709. doi:10.1016/j.conb.2005.10.001. PMID 16260130.  編輯
  11. ^ Champagne, F. A.; Weaver, I. C.; Diorio, J.; Dymov, S.; Szyf, M.; Meaney, M. J. Maternal Care Associated with Methylation of the Estrogen Receptor- 1b Promoter and Estrogen Receptor-  Expression in the Medial Preoptic Area of Female Offspring. Endocrinology. 2006, 147 (6): 2909–2915. doi:10.1210/en.2005-1119. PMID 16513834.  編輯
  12. ^ Felitti, V. J.; Anda, R. F.; Nordenberg, D.; Williamson, D. F.; Spitz, A. M.; Edwards, V.; Koss, M. P.; Marks, J. S. Relationship of Childhood Abuse and Household Dysfunction to Many of the Leading Causes of Death in Adults. American Journal of Preventive Medicine. 1998, 14 (4): 245–258. doi:10.1016/S0749-3797(98)00017-8. PMID 9635069.  編輯
  13. ^ McEwen, B. S.; Gianaros, P. J. Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010, 1186: 190–222. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.05331.x. PMC 2864527. PMID 20201874.  編輯
  14. ^ Nakayama, M.; Gonzalgo, M. L.; Yegnasubramanian, S.; Lin, X.; De Marzo, A. M.; Nelson, W. G. GSTP1 CpG island hypermethylation as a molecular biomarker for prostate cancer. Journal of Cellular Biochemistry. 2004, 91 (3): 540–552. doi:10.1002/jcb.10740. PMID 14755684.  編輯
  15. ^ Jones, Peter A.; Baylin, Stephen B. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nature Reviews Genetics. 2002, 3: 415–428. doi:10.1038/nrg816.  編輯
  16. ^ March, Jerry; Smith, Michael W. March's advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. New York: Wiley. 2001. ISBN 0-471-58589-0. 
  17. ^ Purdie, T.; Irvine, J. C. C.?The alkylation of sugars. Journal of the Chemical Society, Transactions. 1903, 83: 1021. doi:10.1039/CT9038301021.  編輯

外部連結[編輯]