马兜铃酸

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马兜铃酸Ⅰ
IUPAC名
8-methoxy-6-nitrophenanthro[3,4-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
别名 Aristinic acid, Aristolochia yellow, Aristolochic acid A, Aristolochin, Aristolochine, Descresept, Tardolyt, TR 1736
识别
CAS号 313-67-7(马兜铃酸Ⅰ)
475-80-9(马兜铃酸Ⅱ)
PubChem 2236
ChemSpider 2149
SMILES
InChI
InChIKey BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG
EINECS 206-238-3(马兜铃酸Ⅰ)
207-499-6(马兜铃酸Ⅱ)
KEGG C08469
性质
化学式 C17H11NO7
摩尔质量 341.27 g·mol−1
密度 1.571g/cm3
熔点 260-265℃
沸点 615.5℃(760mmHg)
溶解性 在水中微溶
危险性
欧盟危险性符号
有毒有毒 T
警示术语 R:R25
安全术语 S:S7, S35, S45
GHS危险性符号
《全球化学品统一分类和标签制度》(简称“GHS”)中有毒物质的标签图案 《全球化学品统一分类和标签制度》(简称“GHS”)中对人体有害物质的标签图案
H-术语 H301
P-术语 P301+310
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
2
0
 
闪点 326℃
LD50 190mg·kg-1
若非注明,所有数据均出自一般条件(25 ℃,100 kPa)下。

马兜铃酸英语Aristolochic acids,简称AAs)也被称为马兜铃总酸增噬力酸木通甲素,是一类具有強烈致癌性肾毒性英语Nephrotoxicity硝基羧酸[1]这类有机化合物天然存在于诸如马兜铃属Aristolochia)及细辛属Asarum)等马兜铃科植物中,而这些植物曾广泛地被用作中草药[2][3]此外,依靠吸食这类植物生存的蝴蝶体内也有马兜铃酸。[4]马兜铃酸Ⅰ是最常见的一种马兜铃酸类化合物,它可在几乎所有马兜铃属植物中发现,[5]并常与马兜铃内酰胺(aristolactams)共存。[6]

利用热二甲基甲酰胺溶液萃取获得的马兜铃酸为有光泽的褐色片状结晶[7]利用甲醇萃取获得的马兜铃酸则为橘黄色棒状结晶。马兜铃酸类化合物味微[8]可溶于乙醇氯仿乙醚丙酮冰醋酸苯胺碱液,微溶于水,几乎不溶于二硫化碳[9]熔点介于281-286℃之间(约于286℃分解)。[10]

历史[编辑]

1993年,比利時發生婦女服用香港進口含防己厚朴的減肥中藥,發生腎衰竭,引起醫學界注意。之後醫學界發表多篇論文,認為馬兜鈴酸成份可能是元兇。

2001年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了一份消费者安全警报,用以提醒使用含有马兜铃酸的“传统药方”或膳食补充剂等植物提取物产品对健康造成的危害。该机构警示称使用含马兜铃酸的产品“可能导致永久性的肾损害,并可能引发需要通过透析肾移植英语Kidney transplantation方能治疗肾衰竭”。此外,FDA还提到某些病人因服用此类产品罹患癌症,尤其是发生在尿路的癌症。[11]。台灣衛生署要求加註警語,但未禁用相關藥材。

台灣自2003年因馬兜鈴酸事件,引發中西醫論戰。11月正式禁用關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴等五種含馬兜鈴酸中藥材。

因为马兜铃酸具有致突变性国际癌症研究机构於2008年利用马兜铃属植物制作的草药列为1类致癌物,并将马兜铃酸类物质的天然混合物列入2A类致癌物[12]

中国药典》2005年版起,已不再收录关木通广防己青木香等含有马兜铃的中药方,并使用其他品种替代。此外,对于其他含马兜铃酸生药的药用部位也进行了更改。如在2000年版以前的《中国药典》中细辛的药用部位均为“全草”,但后来考虑到细辛地上部分马兜铃酸含量较高,且古代中医一直仅使用根部,及《日本药局方》也仅用“根和根茎”,所以2005年起《中国药典》亦将药用部位修订为根和根茎。《中国药典》2010年版进一步规定,依照高效液相色谱法测定,按干燥品计算细辛中马兜铃酸Ⅰ的含量不得过0.001%。[13]

2013年,科学家发现馬兜鈴酸造成的基因突變位点,并证明马兜鈴酸引起基因突變的能力是現今已知所有物质中最強的,在每百萬鹼基中就有150個鹼基基因会发生突變。同时也首次证明了马兜铃酸具有的肝毒性。

种类[编辑]

各种马兜铃酸均具有着基本相同的结构。它们的种类则取决于结构上的三个取代基——可以是氢原子(即无取代)、羟基甲氧基。其中最重要及最常见的一种是马兜铃酸Ⅰ(马兜铃酸A)。

马兜铃酸
名称 马兜铃酸Ⅰ 马兜铃酸Ⅰa 马兜铃酸Ⅱ 马兜铃酸Ⅲ 马兜铃酸Ⅳa 马兜铃酸Ⅳ 马兜铃酸E
别名 马兜铃酸A 马兜铃酸B 马兜铃酸C 马兜铃酸D
结构式 Aristolochic acid.svg
R1 –H –H –H –OH –OH –OCH3 –H
R2 –H –H –H –H –H –H –OCH3
R3 –OCH3 –OH –H –H –OCH3 –OCH3 –OH
CAS号 313-67-7 38965-71-8 475-80-9 4849-90-5 17413-38-6 未知 107259-48-3
PubChem 2236 148297 108168 165274 161218 167493 147113
分子式 C17H11NO7 C16H9NO7 C16H9NO6 C16H9NO7 C17H11NO8 C18H13NO8 C17H11NO8
分子量 341,27 g·mol−1 327,25 g·mol−1 311,25 g·mol−1 327,25 g·mol−1 357,27 g·mol−1 371,30 g·mol−1 357,27 g·mol−1

毒性[编辑]

马兜铃酸被认为是多瑙河地區性家族性腎病(DEFN)[14][15][16]和类似的疾病——“中草药肾病”(Chinese herbs nephropathy)的致病原[17][13]其表现为肾脏进行性快速纤维化并伴随肾萎缩。[13]现已证实,暴露于高马兜铃酸环境与尿路上皮英语Urothelium癌变的高发病率相关。[18][19]

马兜铃酸的致癌机制是与DNA形成加合物:马兜铃酸在体内经简单代谢过程,其胺离子英语nitrenium ion将被硝基还原酶英语nitroreductase还原为环内酰胺离子(cyclic N-acylnitrenium ion),[20]代谢产物的一部分被还原为马兜铃内酰胺,进入肾小管上皮细胞、蓄积于细胞质内发挥毒性作用,[21]而另一部分则与DNA中嘌呤核苷酸的环外氨基共价结合形成特异性的AA-DNA加合物,[22]进而使RAS基因p53基因发生突变。有实验表明,在使用具有细胞毒性的马兜铃酸处理肾小管细胞后,DNA链断裂频率增加,细胞对DNA损伤的相应、DNA修复基因的调节、细胞凋亡以及细胞周期的调控都将出现显著变化,此外,诸如超氧化物歧化酶谷胱甘肽还原酶谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的基因表达皆被下调。[23]

参见[编辑]

参考资料[编辑]

  1. ^ Some Traditional Herbal Medicines, Some Mycotoxins, Naphthalene and Styrene. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 69. 2002 [2012-06-14]. 
  2. ^ Heinrich M, Chan J, Wanke S, Neinhuis C, Simmonds MS. Local uses of Aristolochia species and content of nephrotoxic aristolochic acid 1 and 2--a global assessment based on bibliographic sources. J Ethnopharmacol. 2009-08, 125 (1): 108–44. doi:10.1016/j.jep.2009.05.028. PMID 19505558. 
  3. ^ Nolin, Thomas D. & Himmelfarb, Jonathan. Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity. (编) Uetrecht, Jack. Adverse Drug Reactions. Springer. 2010: 123. ISBN 978-3-642-00662-3. 
  4. ^ Ganshirt, H. Pharmazie. 1953-07, 8 (7): 584–592. 
  5. ^ Wu, Tian-Shung et al. Chemical constituents and pharmacology of Aristolochia species. (编) Rahman, Atta-ur. Studies in Natural Products Chemistry: Bioactive Natural Products (Part L). Gulf Professional Publishing. 2005: 863. ISBN 978-0-444-52171-2. 
  6. ^ Wink, Michael & Schimmer, Oskar. Modes of action of defensive secondary metabolites. (编) Wink, Michael. Functions of plant secondary metabolites and their exploitation in biotechnology. CRC Press. 1999: 75. ISBN 978-0-8493-4086-4. 
  7. ^ O'Neil, M.J. (编). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals 13th. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc. 2001: 134. 
  8. ^ Offermanns, S. & Amara, Susan G. (编). Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology, Volume 154. Birkhäuser. 2006: 56. ISBN 978-3-540-30384-8. 
  9. ^ Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Man. World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. 2002-02-12-19 [2012-06-14]. 
  10. ^ Barceloux, Donald G. Aristolochic acid and Chinese Herb nephropathy. Medical toxicology of natural substances: foods, fungi, medicinal herbs, plants, and venomous animals. John Wiley & Sons. 2008: 384. ISBN 978-0-471-72761-3. 
  11. ^ FDA Warns Consumers to Discontinue Use of Botanical Products that Contain Aristolochic acid. April 11, 2001.
  12. ^ Report on Carcinogens Background Document for Aristolochic Acids. National Toxicology Program. v. 2008-09. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 蔡少青. 生药学. 北京: 人民卫生出版社. 2011: 75. ISBN 978-7-117-14402-5. 
  14. ^ Gluhovschi G, Margineanu F, Velciov S, Gluhovschi C, Bob F, Petrica L, Bozdog G, Trandafirescu V, Modalca M. Fifty years of Balkan endemic nephropathy in Romania: some aspects of the endemic focus in the Mehedinti county. Clin. Nephrol. 2011-01, 75 (1): 34–48. PMID 21176749. 
  15. ^ Introduction and perspectives on the Chemistry and Biology of DNA Damage. Geacintov, Nicholas E. & Broyde, Suse (编). The Chemical Biology of DNA Damage. Wiley-VCH. 2010: 7. ISBN 978-3-527-32295-4. 
  16. ^ Wild, Chris et al. (编). Molecular epidemiology of chronic diseases. John Wiley & Sons. 2008: 113. ISBN 978-0-470-02743-1. 
  17. ^ De Broe ME. Chinese herbs nephropathy and Balkan endemic nephropathy: toward a single entity, aristolochic acid nephropathy. Kidney Int. 2012-03, 81 (6): 513–5. doi:10.1038/ki.2011.428. PMID 22373701. 
  18. ^ Ronco, Claudio et al. (编). Critical care nephrology. Elsevier Health Sciences. 2008: 1699. ISBN 978-1-4160-4252-5. 
  19. ^ Chen CH, Dickman KG, Moriya M, Zavadil J, Sidorenko VS, Edwards KL, Gnatenko DV, Wu L, Turesky RJ, Wu XR, Pu YS, Grollman AP. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2012-05, 109 (21): 8241–6. doi:10.1073/pnas.1119920109. PMC 3361449. PMID 22493262. 
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  21. ^ 商朴、王璇、李晓玫等. 马兜铃内酰胺-I进入人肾小管上皮细胞及细胞内分布和蓄积的观察. 中国中药杂志. 2008, 33 (7): 793–797. 
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  23. ^ Chen YY, Chung JG, Wu HC, Bau DT, Wu KY, Kao ST, Hsiang CY, Ho TY, Chiang SY. Aristolochic acid suppresses DNA repair and triggers oxidative DNA damage in human kidney proximal tubular cells.. Oncol Rep. 2010-07, 24 (1): 141–153. PMID 20514455. 

拓展阅读[编辑]

  • Aronson, J.K. Aristolochicae. Meyler's side effects of herbal medicines. Elsevier. 2008: 55. ISBN 978-0-444-53269-5. 
  • Lai M., 2009. Journal of National Cancer Institute. doi:10.1093/jnci/djp467. (Short summary published as "Chinese herbal products containing aristolochic acid were associated with urinary tract cancer" in "HemOnc today", page 28, dated 2010-01-25.)
  • Mills, Simon & Bone, Kerry. Aristolochic Acid Nephropathy. The essential guide to herbal safety. Elsevier Health Sciences. 2005: 15. ISBN 978-0-443-07171-3. 
  • Wing-Tat Poon, Chi-Kong Lai, Albert Yan-Wo Chan, 2007. "Aristolochic Acid Nephropathy: The Hong Kong Perspective." Hong Kong Journal of Nephrology, 9(1):7-14.

外部鏈接[编辑]