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乙胺嘧啶

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乙胺嘧啶
上圖: 乙胺嘧啶的分子結構 下圖: 乙胺嘧啶分子的三維空間表現圖
臨床資料
读音/ˌpɪrɪˈmɛθəmɪn/
商品名Daraprim及其他
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601050
核准狀況
懷孕分級
给药途径口服給藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度人體吸收良好
血漿蛋白結合率87%
药物代谢肝臟
生物半衰期96小時
排泄途徑腎臟
识别信息
  • 5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine
CAS号58-14-0  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.331 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C12H13ClN4
摩尔质量248.71 g·mol−1
3D模型（JSmol）
熔点233至234 °C（451至453 °F）
  • Clc2ccc(c1c(nc(nc1CC)N)N)cc2
  • InChI=1S/C12H13ClN4/c1-2-9-10(11(14)17-12(15)16-9)7-3-5-8(13)6-4-7/h3-6H,2H2,1H3,(H4,14,15,16,17) checkY
  • Key:WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N checkY

乙胺嘧啶 (INN:pyrimethamine)，以Daraprim等品牌名稱於市場上銷售，是一種與亞葉酸併用的藥物（亞葉酸的作用是減少乙胺嘧啶的副作用，其本身並不具備抗寄生蟲活性），用於治療弓蟲病與等孢子蟲病（英语：cystoisosporiasis）的寄生蟲感染。[3][4]此外，它也與氨苯碸併用，作為預防愛滋病者罹患肺囊蟲肺炎的二線方案。[3]該藥物先前曾用於治療瘧疾，但由於抗藥性問題，現已不再推薦使用。[3]

乙胺嘧啶的給藥途徑為口服方式。[3]

使用後常見的副作用有胃腸道不適、嚴重的過敏反應以及骨髓抑制。[3]因缺乏葉酸而導致貧血的人群不應使用此藥物。[3]此外，該藥物可能增加罹癌風險的疑慮也備受關注。[3]雖然偶爾會提供給懷孕的個體使用，但目前尚不清楚乙胺嘧啶對胎兒是否安全。[1]乙胺嘧啶被歸類為葉酸拮抗劑。[3]其作用原理是透過抑制葉酸代謝，進而阻斷寄生蟲與病原體DNA的合成。[3]

乙胺嘧啶於1952年被發現，並於1953年開始投入醫療用途。[3][5]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[6]該藥物的通用名藥物（學名藥）於2020年2月在美國獲准作醫療用途。[7]

醫療用途

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乙胺嘧啶通常與磺胺類藥物及亞葉酸併用。[8]用於治療弓蟲病 、放線菌病（英语：actinomycosis）與等孢子蟲病，並用於治療與預防肺囊蟲肺炎。[3]

弓蟲病

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乙胺嘧啶亦常與磺胺嘧啶併用，以治療活性弓蟲感染。這兩種藥物結合的酶標靶，與甲氧苄啶和磺胺甲噁唑所針對的標靶相同-分別是二氫葉酸還原酶 (dihydrofolate reductase) 與二氫蝶酸合酶 (dihydropteroate synthase)。此外，乙胺嘧啶也已在多項臨床試驗中被用於治療視網膜脈絡膜炎（英语：retinochoroiditis）。[9]

妊娠考量

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乙胺嘧啶在美國被標記為妊娠C級藥物（動物實驗有風險，但人類研究缺乏）。[1][10]但關於其在懷孕期間的風險（對胎兒影響的證據）迄今尚不充足。[10][11]

瘧疾

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此藥物主要對惡性瘧原蟲具有活性，但對間日瘧原蟲亦有療效。[12]由於對乙胺嘧啶具備抗藥性的惡性瘧原蟲株出現，現在已很少單獨使用乙胺嘧啶。它曾與長效磺胺類藥物（如磺胺嘧啶）合併，受到廣泛使用（例如常見，商品名稱為Fansidar的磺胺多辛/乙胺嘧啶），但對此種複方藥具抗藥性的瘧原蟲也在增加中。[12]

禁忌症

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乙胺嘧啶禁用於患有葉酸缺乏性貧血的人群。[8]

副作用

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使用較高乙胺嘧啶劑量時（例如在治療弓蟲病時），可能會引起胃腸道症狀，如噁心、嘔吐、舌炎（英语：glossitis）、食慾不振及腹瀉。[11][13]此外也會出現皮疹，可能是過敏反應的徵兆，特別是在與磺胺類藥物併用時尤為常見。[11]對中樞神經系統的影響則包括共濟失調、震顫及癲癇發作。[13]血液學方面的副作用如血小板減少症 、白血球減少症及貧血可能會發生。[13]

藥物相互作用

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其他抗葉酸劑（如胺甲蝶呤和甲氧苄啶）可能會增強乙胺嘧啶的抗葉酸作用，導致潛在的葉酸缺乏、貧血及其他血液病變（英语：dyscrasias）。[8]

作用機制

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乙胺嘧啶透過競爭性抑制二氫葉酸還原酶，而干擾二氫葉酸再生為四氫葉酸的過程。四氫葉酸對於包括原蟲在內的許多物種之DNA與RNA合成非常重要。[14]此外，研究還發現它能降低銅鋅超氧化物歧化酶（英语：Superoxide dismutase）（SOD1）的表現，而SOD1是一種與肌萎縮性側索硬化症 (ALS，俗稱漸凍症) 相關的關鍵蛋白質。[15][16]

與其他藥物組合

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乙胺嘧啶通常與亞葉酸及磺胺嘧啶併用。[10]

  • 磺胺類藥物（例如磺胺嘧啶）會抑制二氫蝶酸合酶（英语：dihydropteroate synthetase），這是一種參與從對氨基苯甲酸 (PABA) 合成葉酸過程的酵素。磺胺類藥物透過阻斷葉酸合成所需的另一種酵素（二氫蝶酸合酶），而與乙胺嘧啶產生協同作用（斷絕四氫葉酸供應）。
  • 亞葉酸是一種葉酸衍生物，在體內可轉化為四氫葉酸（葉酸的主要活性形式），且此過程不依賴二氫葉酸還原酶。亞葉酸能減輕患者因葉酸缺乏而引起的副作用。

抗藥性機制

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對乙胺嘧啶的抗藥性已廣泛存在。瘧原蟲體內二氫葉酸還原酶基因發生突變，可能會降低此藥物的效力。[17]這些突變透過氫鍵喪失與空間位阻效應 (steric interactions)，降低乙胺嘧啶與二氫葉酸還原酶之間的結合親和力。[18]

歷史沿革

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乙胺嘧啶的合成通常從"對氯苯乙腈"(p-chlorophenylacetonitrile) 開始，首先使其與丙酸乙酯進行縮合反應。所得產物隨後與重氮甲烷反應，生成烯醇醚，最後再與游離的胍進行第二次縮合反應。

美國科學家格特魯德·B·埃利恩（為諾貝爾獎得主）在Burroughs-Wellcome藥廠（目前已併入葛蘭素史克製藥）服務期間，開發出此藥物，用以對抗瘧疾。[19]乙胺嘧啶自1953年起投入醫療用途。[20]葛蘭素史克製藥於2010年將品牌名稱為Daraprim的銷售權轉讓給CorePharma藥廠。Impax Laboratories藥廠於2014年開始收購CorePharma，並於2015年3月完成手續，其中亦包含Daraprim的銷售權利。[21]此藥物的權利於2015年8月被Vyera Pharmaceuticals製藥（英语：Vyera Pharmaceuticals）的前身Turing Pharmaceuticals製藥買下。[22]Turing Pharmaceuticals製藥隨後因一場涉入將此藥物價格飆漲爭議而名聲敗壞，該公司將美國市場的藥物單劑價格從13.50美元調升至750美元，漲幅高達5,500%。[23]

社會與文化

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經濟學

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Turing Pharmaceuticals製藥因在2015年因將藥價大幅調升50倍（從每錠13.50美元漲至750美元）而倍受批評。[24]有報導稱因而導致在某家醫院，完成一個療程的成本飆升至75,000美元。[25]

乙胺嘧啶美國藥價爭議綜述

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Turing Pharmaceuticals製藥於2015年收購Daraprim在美銷售權後，便立即將其重新定位為單一來源的特種藥品。這項策略性的變動不僅讓該藥物撤出普通藥局的貨架，更讓公司得以在缺乏市場競爭的情況下大幅調升售價，開啟後續引發社會劇烈反彈的漲價風暴。[26][27]單錠價格從13.50美元飆升至750美元，導致部分醫院的一個月療程成本高達75,000美元。[28]此外，該公司實施封閉式配送系統，讓門診病患僅能透過特定藥局購藥，醫療機構亦須另設帳戶以處理貨款。[27][29]此舉被認為是為阻礙學名藥製造廠取得藥品進行美國食品藥物管理局（FDA）要求的生物等效性研究。[29]

Turing Pharmaceuticals製藥及其收購者Vyera Pharmaceuticals製藥面對各界撻伐，雖於2015年11月宣佈不調降牌價，但會提供病患協助計畫。[30]然而《紐約時報》記者指出，這類計畫僅是將成本轉嫁給保險公司與納稅人。[30]此價格飆漲遭到美國傳染病學會（英语：Infectious Diseases Society of America）等專業團體強烈譴責。[31]

有澳大利亞的高中生於2016年成功以僅20美元的成本合成出價值數萬美元的乙胺嘧啶，證明其生產難度極低，且漲價毫無道理。[32][33]隨後哈羅製藥（英语：Harrow Health）推出低至99美元的複方替代藥物，而正式學名藥最終也於2020年2月獲准上市。[34]聯邦貿易委員會 (FTC) 針對Vyera Pharmaceuticals製藥壟斷行為提出的控訴於2022年達成和解，相關企業（Vyera Pharmaceuticals製藥及其母公司Phoenixus AG）被要求提出4,000萬美元賠償，並確保學名藥競爭對手能取得藥品樣本，Vyera和Phoenixus的核心領導人物亦被處以在7年內禁止在相關產業投資超過某種程度的禁令。[35][36][37]

其他國家

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在印度有多種學名藥形式的乙胺嘧啶複方劑在市面上販售，每錠價格僅介於0.04至0.10美元之間（約3至7印度盧比）。[38][39][40][41]在英國，同款藥物可由葛蘭素史克取得，30錠的費用為20美元（13英鎊），折合每錠約0.66美元。[42]在澳大利亞，該藥物在大多數藥局均可供應，50錠的價格為9.35美元（12.99澳幣），折合每錠約0.18美元。[43]在巴西，該藥物的售價為每錠0.07雷亞爾，約合0.02美元。[44]在瑞士，該藥物30錠的售價為9.45美元（9.05瑞士法郎），折合每錠約0.32美元。[45]

研究發展

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研究人員於2011年發現乙胺嘧啶可以增加β-氨基己糖苷酶 (β-hexosaminidase) 的活性，進而可能減緩晚發型泰-薩克斯病（家族黑矇性癡呆症）的病程進展。[46]此外，該藥物目前也正處於臨床試驗階段，被評估作為肌萎縮性側索硬化症(ALS) 的治療方案。[47]

參見

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參考文獻

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外部連結

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