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哌甲酯

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哌甲酯
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系统(IUPAC)命名名称
methyl 2-phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetate
临床数据
商品名 Concerta, Methylin, Ritalin, Medikinet, Equasym XL, Quillivant XR, Metadate
Drugs.com英语Drugs.com monograph
MedlinePlus a682188
License data
妊娠分级
  • AU: B3
  • US: C (不排除有风险的可能)
依赖性 生理: 无
心理: 中
成瘾性
给药途径 口服, 喷雾, 静脉, 经皮
合法狀態
合法状态
药代动力学数据
生物利用度 ~30% (范围: 11–52%)
蛋白结合度 10–33%
代谢 肝脏 (80%)
生物半衰期 2–3 小时[1]
排泄 尿液 (90%)
识别信息
CAS注册号 113-45-1 ✓
ATC code N06BA04
PubChem CID 4158
IUPHAR/BPS英语 7236
DrugBank DB00422 ✓
ChemSpider 4015 ✓
UNII 207ZZ9QZ49 ✓
KEGG D04999 ✓
ChEBI CHEBI:6887 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL796 ✓
化学数据
化学式 C14H19NO2
摩尔质量 233.31 g/mol
Physical data
熔点 74 °C(165 °F) [2]
沸点 136 °C(277 °F) [2]
  (verify)

哌甲酯(英语:Methylphenidate),最常见的商品名为利他林(英语:Ritalin),是一种中樞神經興奮劑,被广泛应用于注意力缺陷多动障碍(ADHD)和嗜睡症的治疗。哌甲酯在1948年由CIBA(后被诺华公司收购)研制,被用于治疗注意力缺陷多动障碍而在1955年获得FDA的销售许可,并在之后的几十年内成为医治该症的临床一线药物。[3]

哌甲酯用于医疗始于1960年。自20世纪90年代起,当对ADHD的诊断更为广泛接受时,开出此药物的处方日益增加。在2007-2012年间,英国的哌甲酯处方增加了50%。在2013年,全球的哌甲酯销售量增加到了24亿剂,与前一年同比上升66%。美国的消费量占全球的80%以上。

注意力缺陷多动障碍的病因可能与多巴胺去甲肾上腺素谷氨酸有关。这些物质决定了大脑的自我约束功能,并影响着人的注意力、控制力、行为动机和执行能力。哌甲酯的作用便是抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取,使这些神经递质的浓度和强度大幅提高。哌甲酯和可卡因在结构和药理上有相似之处,但哌甲酯的效力低于后者,药效长于后者。[4][5][6]哌甲酯也是一种较弱的5HT1A受体兴奋剂。

这一药品在全球范围内基本都受到不同程度的管制。在中华人民共和国,这一药物属于第一类精神药品,与麻醉药品一样,强制管制。[7]

用途[编辑]

医疗用途[编辑]

哌甲酯是一种常见的兴奋剂类药物,药理是增加中枢神经系统的兴奋度。它所能产生的效果包括增加与保持警惕性、抵抗疲劳与提升注意力。哌甲酯的短期效益与成本效益已经确立。哌甲酯未被许可用于6岁以下的儿童。哌甲酯也可能用于治疗非适应症(off-label use),例如躁郁症重性抑郁障碍

核磁共振的元分析与系统综述表明,长期使用ADHD兴奋剂(特别是安非他命与哌甲酯)可以减少ADHD受试者的大脑中的结构异常与功能异常。此外,临床兴奋剂研究的评论称已确定了长期连续使用ADHD兴奋剂对ADHD患者的安全性与有效性,长期所指的时间长达数年。然而,截至2015年11月,哌甲酯对患者的ADHD症状与生活质量的改善的精确度仍不明确。

注意力缺陷多动障碍(ADHD)[编辑]

哌甲酯被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗注意力缺陷多动障碍。与行为修正英语Behavior modification认知行为疗法配合治疗效果更佳。药物剂量的个体差异很大,因此使用的剂量必须精确。

ADHD当前的病理模型表明,ADHD与大脑中部分神经递质系统(尤其是涉及多巴胺去甲肾上腺素的)中的功能障碍有关。哌甲酯与安非他命这一类的精神兴奋剂能够增加这些系统中的神经递质地活性,因而可能有效地治疗ADHD。约70%的使用者能改善ADHD的症状。使用哌甲酯的ADHD患儿通常能与同龄人与家庭成员建立更好的关系,在学校表现更好,且更少分心或冲动,能保持更久的注意力。ADHD患者的药物滥用失常可能性增加,而刺激性药物能降低这种风险。

嗜睡症[编辑]

嗜睡症是一种慢性睡眠障碍,会导致在白天难以抑制的困倦,以及突然产生的困意,主要需要兴奋剂予以治疗。哌甲酯被认为有助于提升觉醒度、警惕性与行为表现。哌甲酯能改善标准化测试中嗜睡的结果,如多重睡眠潜伏期试验英语Multiple Sleep Latency Test,但是不能提升到正常人的水平。

其他[编辑]

哌甲酯也可能用于治疗重性抑郁障碍。它可以降低中风、癌症与HIV阳性患者的抑郁水平。然而,用兴奋剂治疗耐受性抑郁症的做法具有争议。在老人与病人身上,兴奋剂可能比三环类抗抑郁药具有更少的副作用。对于癌症晚期患者,哌甲酯可用于抵抗鸦片类药物导致的嗜睡,治疗抑郁症与改善认知功能。

增强行为表现[编辑]

2015年,对高质量临床试验进行的荟萃分析系统评价中发现,对于健康成人而言,治疗剂量的苯丙胺与哌甲酯可以造成认知能力(包括工作记忆情景记忆抑制控制试验英语inhibitory control)轻微但明确的改善,其作用机制为间接激活前额叶皮层的多巴胺受体D1与肾上腺皮质受体α2。哌甲酯与其他ADHD兴奋剂也可以提升任务的突出性与增强唤起。哌甲酯通过抑制再摄取中枢神经系统中的多巴胺来增加人的耐力与专注度。安非他命与哌甲酯这一类药物可以提升在执行枯燥与困难任务时的表现,并被某些学生用于学习与考试的辅助。基于自我报告的对兴奋剂违规使用的调查研究显示,提升表现而非用于娱乐,是学生使用兴奋剂的主要原因。与安非他命和安非他命酮类似,高于治疗剂量的哌甲酯可能对工作记忆与管控能力有负面影响,同时大剂量的哌甲酯还可能损害运动能力,如导致横纹肌溶解症与中暑。

增强行为表现的道德问题[编辑]

哌甲酯有时被学生用来增强其精神能力,帮助集中注意力与帮助学习。

生物伦理学专家约翰·哈里斯英语John Harris认为,阻止健康人服用这种药物是不道德的。

他指出,如果人们可以接受一所大学“专门提升学生的精神能力,保证学生毕业时更加聪明,还能让它的学生比历史上任何学生都更聪敏”,并且为之高兴且都想把孩子送去的话,为什么在当下出现了这么一种“安全的、可以提升认知能力的药物”时,用药就成了不道德的呢?他提出阻止用药反而不道德。他声明称反对使用药物提升人类认知力是“不理性的”,且阻止了人类的发展。

Barbara Sahakian称这种使用利他林的方式可能导致学生在考试中拥有不公平的优势,最终导致大学可能会考虑要求学生提供尿样以进行药物检测。

禁忌症[编辑]

以下情况禁用哌甲酯:

美国FDA对哌甲酯的怀孕分级为C,建议女性只在效用超过潜在风险时使用。还没有足够的动物实验和人类研究足以说明哌甲酯对胎儿发育的作用。至2007年,实证文献中共包含来自3个实证研究的63条产前接触哌甲酯的案例。

药理[编辑]

药效学[编辑]

哌甲酯是一种苯哌啶衍生物。它与儿茶酚胺和苯乙胺有相同的基本结构。

哌甲酯主要充当去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(NDRI),一般有调整多巴胺水平在较小程度上也影响去甲肾上腺素的作用。[8]古柯碱相似,哌甲酯与多巴胺运转体(DAT)和去甲肾上腺素运转体(NET)结合并抑制其作用。[9]

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此外,哌甲酯被认为是一种释放剂,通过提升多巴胺和去甲肾上腺素的释放,但作用不及安非他命[10] 哌甲酯的作用机理被广泛争论,但和安非他命相比,它被认为加速了放电速率,而安非他命逆转了单胺运转体的流动。[11][12][13][14] 虽然两者作用都与多巴胺有关,但作用的方式明显不同。具体而言,哌甲酯是一种多巴胺再摄取抑制剂,而安非他命是一种促多巴胺释放剂。两者都对去甲肾上腺素有相应的微小作用。

哌甲酯具有多巴胺运转体和去甲肾上腺素运转体的亲和力,它的右旋对映体对去甲肾上腺素运转体显示了强烈的亲合势。左右两种对映体都显示了对5HT1A和5HT2B子类型的5-羟色胺受体的亲和力,尽管没有观察到和5-羟色胺转运体直接的结合。[15]

哌甲酯可能也会产生保护神经的作用。[16]

右旋对映体比左旋对映体效果甚佳[8],所以一些药物仅含有哌甲酯的右旋对映体。[來源請求]

药代动力学[编辑]

口服哌甲酯能达到11-52%的生物利用度,一次性释放(如利他林)其峰值效果能持续2-4小时,而缓释(如利他林SR)可持续3-8小时,或延长释放片剂可持续8-12小时(如Concerta)。哌甲酯的半衰期为2-3小时,取决于个体,服药约2小时后血浆浓度达到峰值。

口服给药是,哌甲酯的右旋同分异构体的生物利用度比其左旋同分异构体更高,且是哌甲酯外消旋混合物中起精神活性作用的主要物质。

与预计相反,在餐中服用哌甲酯可加快吸收。

哌甲酯在羧酸酯酶1英语Carboxylesterase 1的作用下代谢为利他林酸英语EditWatch this page Ritalinic acid。右旋体与左旋体相比代谢速度更慢。

副作用[编辑]

哌甲酯通常有高的耐受量。

观察到最常见的副作用包括食欲不振、口干、焦虑/紧张、恶心与失眠。

胃肠道的不良反应可包括腹部疼痛和体重减轻。

神经系统的副作用可包括坐立不安、易怒、运动障碍英语Dyskinesia、困倦和头晕。

心脏的不良反应可包括心悸、血压变化、心率变化和心跳过速

眼科方面的不良反应可能包括视力模糊和干眼,罕见复视与瞳孔扩大。

其他的副作用可能包括抑郁、情绪不稳、神志不清和磨牙。常见多汗,罕见胸痛。

有部分证据表明长期用药的儿童出现了略微的生长速度下降,但没有发现因果关系,且下降的情况没有长期存在。超敏反应(包括皮疹荨麻疹和发烧)时有报道。

哌甲酯可以使精神病患者的精神病恶化,且在非常罕见的情况下可导致新的精神病症状的出现。由于此药物对狂躁与轻度狂躁有潜在的诱发性,在用于躁郁症患者时应特别小心。

有非常罕见的引发自杀念头的报道,但不足以建立因果联系。

偶尔有出血的报告。很少有导致性欲障碍、定向力障碍与幻觉的报道。阴茎异常勃起是其可能导致的非常罕见但可能严重的不良反应。

2011年,由FDA委托的研究表明,在儿童与成人中,哌甲酯或其他ADHD兴奋剂的医疗用途不会导致严重不良心血管事件(猝死,心脏病发作和中风)。

部分不良反应只在长期使用哌甲酯时出现,故应留意用药期间出现的不良反应。[17][18][19]

其他的副作用包括:[20]

滥用[编辑]

哌甲酯急性过量的症状主要是因为中枢神经系统受到过度刺激。这些症状包括:呕吐、焦虑、震颤、反射亢进英语Hyperreflexia、肌肉抽搐、欣快、幻觉、谵妄、中暑、出汗、潮红、头痛、心跳过速心律失常心悸高血压、瞳孔扩大和黏膜干燥。

严重的过量可能导致高热(不低于41.5℃)、肾上腺素过多、惊厥偏执刻板症英语Stereotypy、快速肌肉衰竭(横纹肌溶解症)、昏迷循环衰竭英语Circulatory collapse

有将哌甲酯片剂注射入动脉后导致脓肿坏死的毒性反应的报道。

如果予以适当的救助,哌甲酯过量很少致命。

成瘾性与依赖性[编辑]

药理学文章认为哌甲酯是一种效果、成瘾性、依赖性与苯丙胺(安非他命)类似的兴奋剂,而苯丙胺在可成瘾药物中处于中等。因此,当把哌甲酯高剂量使用作为娱乐性药物时,成瘾与心理依赖是可能的。当使用剂量大于医用剂量时,兴奋剂与兴奋剂型精神病英语Stimulant psychosis的发展产生关联。与所有有成瘾性的药物一样,其成瘾机制为ΔFosB英语ΔFosB伏隔核中的D1型英语D1-like_receptor中等有棘神经元英语medium spiny neurons中过量表达。

哌甲酯作为一种戒除甲基苯甲胺成瘾过程中的替代物质时表现出了一些好的效果。哌甲酯和安非他命已被研究作为可卡因成瘾治疗中的化学替代品,美沙酮也被以同样的方式用作替代药物治疗对海洛因的生理依赖。其在治疗可卡因或心理/生理成瘾方面的作用尚未证实,还有待进一步研究。

生物分子机制[编辑]

因为哌甲酯在大脑的奖赏系统英语Reward system中的药物效应动力学作用(抑制多巴胺再摄取),其具有导致欣快的潜力。在治疗剂量下,ADHD兴奋剂不会充分激活奖赏系统,或者奖赏路径英语Mesolimbic pathway,以引起ΔFosB英语ΔFosB基因在伏隔核中的D1型英语D1-like_receptor中等有棘神经元英语medium spiny neurons中持久表达。因此,当用于医疗且遵照医嘱时,哌甲酯不会成瘾。然而,当哌甲酯以足够高的剂量通过高生物利用度的给药途径(如吸入或静脉注射)使用,尤其是用作兴奋剂时,ΔFosB英语ΔFosB会在伏隔核中积累。因此,与其他可成瘾药物一样,娱乐用途的高剂量哌甲酯最终会导致ΔFosB英语ΔFosB伏隔核中的D1型英语D1-like_receptor中等有棘神经元英语medium spiny neurons中过量表达,随后引发一系列激活基因转录的信号转导,导致上瘾。

药物相互作用[编辑]

哌甲酯可以抑制豆香素抗凝血剂英语Vitamin K antagonist、某些抗惊厥药物和一些抗抑郁药(三环类抗郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)的代谢。共同给药可能需要调整剂量,可能需要监测血浆药物浓度来辅助。有几例哌甲酯与抗郁药共同使用诱发血清素综合征的案例。

当哌甲酯与乙醇共存时,会通过肝中的酯交换生成代谢物哌乙酯英语Ethylphenidate,与可卡因与酒精共用时在肝中生成高古柯碱英语Cocaethylene的反反应不同。哌乙酯所减少的效力以及其微小的生成量意味着它不会影响哌甲酯的药效,无论是药用剂量还是过量,哌乙酯的浓度都可以忽略不计。

与酒精的混合作用可导致d-哌甲酯的血浆浓度上升最多40%。

哌甲酯的肝毒性英语Hepatotoxicity极其罕见,但有限的证据表明,与哌甲酯共同摄入β肾上腺素激动剂英语Beta-adrenergic agonist可能增加肝中毒的风险。

化学[编辑]

哌甲酯可能有四种同分异构体,因为其分子具有两个手性中心,可分为一对赤式与一对苏式异构体,其中只有右-苏式-哌甲酯有药物活性。当此药刚上市时,以赤式:苏式按3:1混合。赤式非对映异构体也是升压胺。

体液中的检测[编辑]

哌甲酯及其主要代谢物利他林酸可在血浆、血清或全血中检验,以监测病人是否按医嘱用药,确认可能的中毒者,或协助剂量致命时的法医调查。

药物产品[编辑]

历史、社会与文化[编辑]

法律状态[编辑]

  • 在全球范围内,哌甲酯是《精神药物公约》中的Schedule II类药物。
  • 在美国,哌甲酯被分类为Schedule II管制物质,即有公认的医疗价值但具有高的滥用可能性。
  • 在英国,哌甲酯是B类受管制物质。无处方而持有哌甲酯可处以最高五年有期徒刑和/或无上限的罚款,非法售卖可处以最高14年有期徒刑和/或无上限的罚款。
  • 在加拿大,哌甲酯被列入《管制药物与物质法英语Controlled Drugs and Substances Act》中的Schedule III(与LSD、迷幻蘑菇、酶斯卡灵等同一分类),且无处方持有哌甲酯为非法。
  • 在新西兰,哌甲酯是B2类管制物质,非法持有可处以六个月有期徒刑,非法出售可除以14年有期徒刑。
  • 在澳大利亚,哌甲酯是Schedule 8管制物质。此类物质在出售前必须放置在可上锁的保险箱内,无处方持有可被处以巨额罚款甚至监禁。
  • 在瑞典,哌甲酯是List II类管制物质,具有公认的医疗价值。无处方持有可被处以最高三年的有期徒刑。
  • 在法国,哌甲酯被分类为麻醉剂,开处方与售卖被严格管制,只能在开出处方的医院购买(hospital-only prescription),用于初次治疗以及每年一度的咨询。
  • 在印度,哌甲酯是Schedule X药物且受1945年发布的《药物与化妆品法案》管制,只能凭神经病专家或精神科医生开出的处方购买。

参考资料[编辑]

  1. ^ Kimko, HC; Cross, JT; Abernethy, DR. Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate.. Clinical pharmacokinetics. December 1999, 37 (6): 457–70. doi:10.2165/00003088-199937060-00002. PMID 10628897. 
  2. ^ 2.0 2.1 Chemical and Physical Properties. Methylphenidate. Pubchem Compound. National Center for Biotechnology Information. [24 June 2014]. 
  3. ^ www.ehow.com/about_5374709_ritalin-invented.html When Was Ritalin Invented?, citing Lawrence Diller: "Running on Ritalin", 1999
  4. ^ "Ritalin & Cocaine: The Connection and the Controversy". Learn.genetics.utah.edu. Retrieved on 2011-10-16.
  5. ^ Mary Ann Boyd. Psychiatric nursing: contemporary practice. Lippincott Williams & Wilkins. 2005: 160– [30 April 2011]. ISBN 978-0-7817-4916-9. 
  6. ^ Peter Doskoch. Why isn't methylphenidate more addictive?. NeuroPsychiatry Rev. 2002, 3 (1): 19. (原始内容存档于2009-03-30). 
  7. ^ 国家食品药品监督管理局. 精神药品品种目录(2007年版). 医药网. 2007-10-31 [2013-02-04]. 
  8. ^ 8.0 8.1 Heal DJ, Pierce DM. Methylphenidate and its isomers: their role in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder using a transdermal delivery system. CNS Drugs. 2006, 20 (9): 713–38. doi:10.2165/00023210-200620090-00002. PMID 16953648. 
  9. ^ Iversen L. Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology. British Journal of Pharmacology. 2006, 147 (Suppl 1): S82–8. doi:10.1038/sj.bjp.0706428. PMC 1760736. PMID 16402124. 
  10. ^ Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A. Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review (PDF). Prog. Neurobiol. 2005, 75 (6): 406–33. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID 15955613. 
  11. ^ Viggiano D, Vallone D, Sadile A. Dysfunctions in dopamine systems and ADHD: evidence from animals and modeling. Neural Plasticity. 2004, 11 (1–2): 102, 106–107. doi:10.1155/NP.2004.97. PMC 2565441. PMID 15303308. Full-text [1]
  12. ^ Novartis: Focalin XR Overview
  13. ^ Focalin XR – Full Prescribing Information. Novartis.
  14. ^ SPC Concerta XL 18 mg – 36 mg prolonged release tablets last updated on the eMC: 05/11/2010
  15. ^ Markowitz JS, DeVane CL, Pestreich LK, Patrick KS, Muniz R. A comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo-methylphenidate: an exploratory study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006, 16 (6): 687–98. doi:10.1089/cap.2006.16.687. PMID 17201613. 
  16. ^ T. J. Volz. Neuropharmacological Mechanisms Underlying the Neuroprotective Effects of Methylphenidate. Current Neuropharmacology. 2008. doi:10.2174/157015908787386041. PMC 2701286. 
  17. ^ Gordon N. Attention deficit hyperactivity disorder: possible causes and treatment. Int. J. Clin. Pract. 1999, 53 (7): 524–8. PMID 10692738. 
  18. ^ King S, Griffin S, Hodges Z; 等. A systematic review and economic model of the effectiveness and cost-effectiveness of methylphenidate, dexamfetamine and atomoxetine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Health Technol Assess. 2006, 10 (23): iii–iv, xiii–146. PMID 16796929. 
  19. ^ Gonzalez de Dios J, Cardó E, Servera M. [Methylphenidate in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: are we achieving an adequate clinical practice?]. Rev Neurol. 2006, 43 (12): 705–14. PMID 17160919 (Spanish; Castilian). 
  20. ^ – Ritalin Side Effects. Drugs.com. Retrieved on 2011-10-16.
  21. ^ Jaanus SD. Ocular side-effects of selected systemic drugs. Optom Clin. 1992, 2 (4): 73–96. PMID 1363080. 
  22. ^ Auger RR, Goodman SH, Silber MH, Krahn LE, Pankratz VS, Slocumb NL. Risks of high-dose stimulants in the treatment of disorders of excessive somnolence: a case-control study. Sleep. 2005, 28 (6): 667–72. PMID 16477952.