尼罗替尼

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尼罗替尼
Nilotinib.svg
Nilotinib 3D 3CS9.png
系统(IUPAC)命名名称
4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide
临床数据
医疗法规
妊娠分级
  • US: D (证据表明有风险)
给药途径 Oral
合法狀態
合法状态
药代动力学数据
生物利用度 30%
蛋白结合度 98%
代谢
生物半衰期 17 h
排泄 胆道
识别信息
CAS注册号641571-10-0 ✗ (base)
ATC代码 L01XE08
PubChem CID 644241
ChemSpider 559260 ✓
UNII F41401512X ✗
KEGG D08953 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL255863 ✓
化学信息
化学式 C28H22F3N7O
摩尔质量 529.5245 g/mol
  (verify)

尼洛替尼/尼罗替尼英语:Nilotinib),港澳稱為「尼洛替尼」,是由瑞士諾華公司研製銷售,治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物。在一项I型临床试验中,尼洛替尼/尼罗替尼被发现,其也因其临床编号称之为AMN107。该药药效安全,并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼英语:imatinib)而产生的抗药性有很好的疗效。[1]在一项研究调查中,92%的患者(已经出现抗药性或药效迟钝性)通过五个月的疗程而获得了正常的白细胞总量标准[2]。是一种酪氨酸激酶抑制剂,其含量主要抑制BCR-ABL[3]KITLCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年,該藥已被美國FDA批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被歐盟EMA批准治療慢性骨髓性白血病。於2011年,於香港得到批准發售。

使用[编辑]

此藥已在美国和欧盟注册为达希纳英语:Tasigna),港澳稱為「尼洛替尼」,其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。

此藥物分為150毫克及200毫克。

需每天服藥兩次,每次服藥須相隔12小時。 例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。

需留意,用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間,切勿進食西柚或飲用西柚汁。

醫療用途[编辑]

尼洛替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病(CML)的一線口服標靶治療藥物。


治療[编辑]

治療方案的演進:

90年代或以前,使用化療干擾素及骨髓移植

21世紀,加入標靶治療藥物 (酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI)


最新《2013 歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出[4]


  • 治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
  • 治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
  • 治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
  • BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測(undetectable)

臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。

臨床實驗結果[编辑]

ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比[5]:

  • 於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標
  • 於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標
  • 於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標

研究指出, 新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比, 有更佳的醫療效果。


其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st,其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應,12個月時累計21%病人獲得MR4.5,24個月時更達到39%,幾乎翻倍[6]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果,結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月,而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到[7]。2101研究顯示,二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應[8];4年總體估計生存率達78%[9]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人,其中一半獲得了MR4.5,並且生活質素獲得了整體改善[10]


TKI 治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無治療緩解(treatment free remission, TFR),即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點[11]

  • 尼洛替尼停藥96周後,48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR,還有88個病人維持MR4.5
  • 46.3%(88/190)病人由於失去MMR而重啟尼洛替尼治療,經過中位數為7周的治療後,98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR
  • 與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升(34%),隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)
  • ENESTop研究則顯示,163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人,77.3% (126/163)達到了TFR的標準,58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR[12]

相关内容[编辑]

参考文献[编辑]

  1. ^ Kantarjian H; 等. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104. 
  2. ^ Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results. MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04]. 
  3. ^ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br. J. Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–9. PMC 2361347. PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170. 
  4. ^ Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.
  5. ^ Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.
  6. ^ Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.
  7. ^ Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.
  8. ^ Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.
  9. ^ Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.
  10. ^ Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.
  11. ^ Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].
  12. ^ Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]