布洛芬

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布洛芬
IUPAC命名
(RS)-2-(4-(2-methylpropyl)phenyl)propanoic acid

(RS)-2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸
識別
CAS號 15687-27-1
ATC編碼 M01AE01
PubChem CID 3672
DrugBank APRD00372
ChemSpider 3544
化學性質
化學式 C13H18O2 
分子量 206.28
SMILES 搜尋Jmol 3D模型eMoleculesPubChem
物理性質
熔點 76 °C (169 °F)
药代动力学性質
生物利用度 49–73%
蛋白結合 99%
代謝 肝臟CYP2C9
半衰期 1.8–2 小時
排泄 腎臟
治療考量
許可資料 US FDA:連結
懷孕分級 C () D ()
合法狀態 收錄分類 () GSL () OTC ()
途徑 口服、直腸靜脈
200毫克布洛芬片劑
歐化藥業出品的Potofen200毫克膠囊,成份為布洛芬

異丁苯丙酸IbuprofenINN)、常用名為:普羅芬布洛芬異丁洛芬)是一種非甾体抗炎药(NSAID)。它常被用來緩解關節炎經痛發熱等症狀。此外它也是一種鎮痛藥,特别是用於炎症引發的疼痛。布洛芬有抑制血小板的效用,但持續時間比起阿司匹林短。布洛芬是世界衛生組織指定的必備藥品之一[1]

歷史[编辑]

1960年代英國Boots集團的研究人員從丙酸中提取出布洛芬[2]。該藥品於1961年獲得專利。英國和美國分别於1969年和1974年開始採用異丁苯丙酸作為治療類風濕性關節炎的藥品。

2010年最新研究發現,布洛芬於神經細胞中,可以抑制細胞內的RHoA信號,顯著促進神經細胞的軸突生長, 可提供阿茲海默症以及脊髓損傷之相關疾病新的治療方式 [3]

用量[编辑]

低劑量的異丁苯丙酸在世界多數國家中通常作為非處方藥,可以直接在市面上購買。但是在台灣也作為醫生處方用藥。[4] 異丁苯丙酸的藥力持續時間大約是4至8小時。推薦劑量因人而異。一般來說,口服劑量為每4到6小時 200–400 mg(兒童為 5–10 mg/kg),作為非處方藥服用的成人每日用量最多不超過1200 mg。醫生指導下的成人每日最高劑量也不會超過3200 mg。

副作用[编辑]

在所有非選擇性非類固醇消炎止痛藥中,服用布洛芬產生藥物不良反應的事例最少。但是上述情況只有在低劑量時是成立的。因此在布洛芬非處方藥的準備過程中一般均會在藥品上標明每日最高劑量為1200毫克[5][6]

雖然異丁苯丙酸的副作用比較低,但過量服用可引起噁心消化不良腹瀉流鼻血頭昏以及高血壓。不常見的副作用包括食道潰瘍心衰竭腎衰竭等。2010年的一項研究結果表明經常性地服用非類固醇消炎止痛藥還會促進落髮[7]

連同其他一些非類固醇消炎止痛藥,服用布洛芬也有增加心肌梗死的風險,尤其是那些長期高劑量服藥的人[8]

其他禁忌:消化性潰瘍患者、重症之血液異常患者、重症之肝障害患者、重症之腎障害患者、重症之心機能不全患者、對普羅芬過敏之患者、患有阿斯匹靈氣喘或曾有其病歷之患者、15歲以下兒童及青少年、懷孕6個月後。可能引發再生不良性貧血、顆粒性白血球缺乏症、血小板減少、或是過敏反應(發熱、發疹、誘發氣喘……等)、視覺異常、重聽或耳鳴、肝臟黃疸或是氨基轉移值異常、胃腸出血、腹痛、噁心、便秘、頭痛、暈眩……等。根據動物胎兒實驗,具有毒性,但對於孕婦或哺乳婦人的安全性尚未確立,藥廠僅提醒懷孕6個月後在生產前請勿投藥,以免在分娩時有危險。[4]

化學[编辑]

異丁苯丙酸僅微溶於水,在1 ml的水中溶解的異丁苯丙酸的質量少於1mg(< 1 mg/mL),[9] 但相對較溶於水與酒精的混合物中。

立體化學[编辑]

異丁苯丙酸,與其他2-芳基丙酸酯的衍生物一樣(如酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)及萘普生(naproxen)等),在丙酸酯基團的α位置上有手性中心,故此異丁苯丙酸有兩個对映异构体,並會對生理及代謝上產生不同的的影響。 事實不論在實驗室檢測及臨床試驗中,(S)-(+)-異丁苯丙酸(即右旋布洛芬)才具有明顯活性。目前在市場上發售的異丁苯丙酸均為外消旋体,也就是有一半的成份並不具實際用途。相信在可見的將來,只有一種对映异构体異丁苯丙酸會逐漸取代外消旋體商品(就像奈普生(naproxen))。

檢測體液[编辑]

布洛芬可定量血液,血漿或顯示帶有過敏反應的人血清中是否帶有藥物的存在,在法醫學上,布洛芬可診斷病人體內的毒性,或協助死亡調查。諾謨圖可測出布洛芬血藥濃度與攝入的時間,攝入過量的患者會導致腎毒性的危險。[10]

有指體內的異構酶(2-arylpropionyl-CoA epimerase)可將(R)-異丁苯丙酸轉化為(S)-(+)-異丁苯丙酸。[11][12][13] 正因為此,加上合成具有特殊光學選擇性的化合物成本較高,因此目前在市面上的均為外消旋體商品。

R-ibuprofen-B-2D-skeletal.png
S-ibuprofen-A-2D-skeletal.png
R-ibuprofen-A-2D-skeletal.png
S-ibuprofen-B-2D-skeletal.png
Ibuprofen-3D-balls.png
(S)-ibuprofen-3D-balls.png
(R)-異丁苯丙酸
(S)-異丁苯丙酸

合成[编辑]

異丁苯丙酸的有機合成是在學習綠色化學中的一個熱門課題。原本由Boots研發出的合成路徑包含六個步驟,首先將异丁基苯傅-克酰基化反应。透過與氯乙酸乙酯达参反应後生成α,β-環氧酸酯。這活躍的環氧酸酯經過脫羧反應,並在溫和條件下水解,生成不穩定的遊離酸,很容易失去二氧化碳,變為烯醇,再經酮-烯醇互變異構生成。醛與羥胺反應生成後轉化為,並透過水解生成所需的羧酸。[14]

Boots synthesis of ibuprofen.png

對比起Boots的合成方法,由BHC公司開發的改良合成路徑只需三個步驟。這個合成路徑獲得了1997年的美國總統綠色化學挑戰獎的榮譽。[15]原子經濟性更由35%大幅提升至80%。

經過相類似的酰基化反应後,以雷尼鎳作為催化劑生成醇後,以鈀催化偶合進行羰基化反應[14]

BHC synthesis of ibuprofen.png

参考文献[编辑]

  1. ^ WHO Model List of Essential Medicine (PDF). 世界衛生組織. 2005.3 [2009-09-27] (English). 
  2. ^ Adams SS. The propionic acids: a personal perspective. J Clin Pharmacol. 1992.4, 32 (4): 317–23. PMID 1569234 (English). 
  3. ^ Dill, John; Ankur R. Patel, Xiao-Li Yang, Robert Bachoo, Craig M. Powell, Shuxin Li. A Molecular Mechanism for Ibuprofen-Mediated RhoA Inhibition in Neurons. The Journal of Neuroscience. January 20, 2010: 963–972. PMID 20089905. 
  4. ^ 4.0 4.1 詳見衛署藥輸字第023576號 普羅芬 膜衣錠600公絲10粒入的外包裝與中文說明書
  5. ^ Ibuprofen - Drug information. Medic8.com. 
  6. ^ Ibuprofen - Adverse effects. Global Oneness. 
  7. ^ Curhan SG, Eavey R, Shargorodsky J, Curhan GC. Analgesic use and the risk of hearing loss in men. Am. J. Med. 2010.March, 123 (3): 231–7. doi:10.1016/j.amjmed.2009.08.006. PMC 2831770. PMID 20193831. 
  8. ^ Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis.. BMJ. 2005, 330 (7504): 1366. doi:10.1136/bmj.330.7504.1366. PMC 558288. PMID 15947398. 
  9. ^ Motrin (Ibuprofen) drug description - FDA approved labeling for prescription drugs and medications at RxList
  10. ^ Baselt, R. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man 8th. Foster City, CA: Biomedical Publications. 2008: 758–761. 
  11. ^ Chen CS, Shieh WR, Lu PH, Harriman S, Chen CY. Metabolic stereoisomeric inversion of ibuprofen in mammals. Biochim Biophys Acta. 1991, 1078 (3): 411–7. PMID 1859831. 
  12. ^ Tracy TS, Hall SD. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A. Drug Metab Dispos. 1992, 20 (2): 322–7. PMID 1352228. 
  13. ^ Reichel C, Brugger R, Bang H, Geisslinger G, Brune K. Molecular cloning and expression of a 2-arylpropionyl-coenzyme A epimerase: a key enzyme in the inversion metabolism of ibuprofen. Mol Pharmacol. 1997, 51 (4): 576–82. PMID 9106621. 
  14. ^ 14.0 14.1 http://www.rsc.org/education/teachers/learnnet/green/ibuprofen/
  15. ^ Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award. U.S. Environmental Protection Agency. [2009-08-18].