手性拆分

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手性拆分(Chiral resolution),亦稱光學拆分(Optical resolution),或外消旋体拆分。立體化學中,用以分離外消旋化合物成為兩個不同的鏡像異構物的方法,[1]為生產具有光學活性藥物的重要工具。

不對稱合成法比較,手性拆分的缺點為僅有50%的產率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化,使其不断转化为需要的一个对映体,将拆分和外消旋化同时进行,从而使拆分的产率超过50%。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。

拆分方法[编辑]

手性拆分的主要方法有:

結晶拆分法[编辑]

化学法[编辑]

  • 化学法:一对对映异构体的物理、与非手性试剂反应的化学性质相同,因此一般的分离方法无法将其拆分出来。化学拆分法是用一个纯的光活性异构体D-碱去处理这一D-酸和L-酸的混合物,与其分别反应衍生化,形成一对非对映体D-酸-D-碱 和 L-酸-D-碱。非对映体很容易通过普通的物理方法如分级结晶法分离出来。在分离出非对映体之后,只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸。

化学拆分法适用于含有易反应基团,而且反应后也容易再生出原来的对映体化合物的分子。最常见的易反应基团为酸碱基团,这是由于酸碱反应非常简便,生成的盐类比较容易结晶,拆分剂酸、碱(通常为天然存在的酸或生物碱)廉价易得或可方便回收,也比较容易制得旋光纯。常用的酸性拆分剂有:(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸L-(-)-苹果酸等;常用的碱性拆分剂有:(−)-马钱子碱、(−)-番木鳖碱D-(−)-麻黄碱、(+)或(−)-α-苯乙胺等。

对于需要拆分的类化合物,主要有三种方法:⑴ 用异氰酸酯转化为相应的非对映异构的氨基甲酸酯;⑵ 用手性酰氯酸酐转化为;⑶ 用二酸或分子内酸酐转化为羧基酯,然后用光活性的碱拆分。

对于需要拆分的,一般通过用转化为缩氨脲肼亚胺等非对映异构体的方法来进行拆分。

化学拆分的方法也是由路易·巴斯德引入的。1853年他用这个方法,以(+)-辛可毒(cinchotoxine)为拆分剂,成功将外消旋酒石酸拆分为两个异构体。

一个例子:药物度洛西汀(Duloxetine)的合成中就利用了化学拆分法:[2]

RRR合成

首先是将外消旋的羟基胺(1)溶于甲苯甲醇中,加入光活性的(S)-扁桃酸(3)作拆分剂,这时(S)-构型羟基胺的胺氮原子会与扁桃酸形成不溶性的非对映异构盐,而(R)-构型的羟基胺则留在溶液中。滤去(S)-羟基胺形成的盐后,将滤渣用氢氧化钠处理,便得到(S)-羟基胺。留在溶液中的(R)-羟基胺可以在盐酸作用下发生差向异构化,转变为(S)-羟基胺,从而被沉淀、滤去、中和为纯的(S)-羟基胺,得以回收。这种方法即首段中介绍的动态动力学拆分法,也称RRR合成(Resolution 拆分,Racemisation 外消旋化,Recycle 回收)。

酶解法[编辑]

  • 酶解法:催化的反应对底物是高度立体专一的,这种性质可用于使外消旋体中的某一异构体参加酶促反应,被消耗为另一物质,而另一异构体不受影响,但性质与消耗后形成的物质明显不同,使利用一般物理分离方法将两个对映体的拆分变为可能。这种方法最适用于氨基酸的拆分。与化学法相比,有诸多优势:⑴ 有高度立体专一性,产物旋光纯度很高;⑵ 副反应少,产率高,产物分离提纯简单;⑶ 大多在温和条件下进行,pH值也多近中性,对设备腐蚀性小;⑷ 酶无毒,易被环境降解。但也有一些缺点,主要是可用的酶制剂品种有限,而且酶的保存条件比较苛刻,价钱也比较昂贵。

手性色谱法[编辑]

  • 手性色谱法:利用光活的吸附剂,使两个对映体与手性衍生剂形成两个非对映的吸附物(直接法)。这两个吸附物被吸附的程度不同,可以分别洗脱出来。

此外还有聚合物膜拆分法、萃取拆分法、电泳拆分法等。

參考資料[编辑]

  1. ^ William H. Porter. Resolution of chiral drugs (PDF). Pure Appl. Chem. 1991, 63 (8): 1119–1122. doi:10.1351/pac199163081119. 
  2. ^ Yoshito Fujima, Masaya Ikunaka, Toru Inoue, and Jun Matsumoto. Synthesis of (S)-3-(N-Methylamino)-1-(2-thienyl)propan-1-ol: Revisiting Eli Lilly's Resolution-Racemization-Recycle Synthesis of Duloxetine for Its Robust Processes. Org. Process Res. Dev. 2006, 10 (5): 905–913. doi:10.1021/op06011.