比吉内利反应

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Biginelli反应(Biginelli reaction)

乙酰乙酸乙酯 (1)、 (2)(如苯甲醛)与 (3)生成 3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的多组分反应[1][2][3][4]

Biginelli反应

反应由意大利化学家 Pietro Biginelli 于 1891 年首先报道。

反应一般被浓盐酸酒石酸三氟乙酸氨基磺酸对甲苯磺酸甲磺酸质子酸和/或三氟化硼氯化铈氯化铁氯化镍路易斯酸催化[5]

固相[6][7]不对称的 Biginelli 反应也有报道。

产物二氢嘧啶酮及其类似物具有广泛的生物活性和药理活性。[8]

反应机理[编辑]

1933年 Folkers 等认为 Biginelli 反应的机理是由一系列的双分子反应组成的。[9]

1973年 Sweet 等提出如下机理:乙酰乙酸乙酯 (1)先与芳醛发生羟醛反应,转变为碳正离子 (2),这一步是速控步。然后脲对 (2)发生亲核加成,再经失水,得到产物 (5)。[10]

Biginelli反应机理 Sweet

1997年 Kappe[11][12] 通过 1H NMR13C NMR 检测及中间体的捕获实验提出了一个新的反应机理,即在酸作用下,芳醛 (1)与脲 (2)首先缩合为酰基亚胺正离子中间体 (4)。三乙 (5)亲核进攻 (4)得到一开链酰脲 (6),它在酸催化下再进行分子内缩合失水,最终得到二氢嘧啶酮 (7)。

Biginelli反应机理 Kappe

变体[编辑]

Atwal改进法[编辑]

Atwal 等[13] (1987):用 α,β-不饱和羰基化合物与保护的脲或硫脲在近中性条件下缩合为 1,4-二氢嘧啶,然后脱保护,得到二氢嘧啶酮,一般产率较高。

参考资料[编辑]

  1. ^ Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 1317 & 2962.
  2. ^ Biginelli, P. Ber. 1893, 26, 447.
  3. ^ Zaugg, H. E.; Martin, W. B. Org. React. 1965, 14, 88.(综述)
  4. ^ Kappe, C. O. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963.(综述)
  5. ^ Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U.-H. J. Org. Chem. 1998, 63, 3453-3457.
  6. ^ Wipf, P.; Cunningham, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7819-7822.
  7. ^ Kappe, C. O. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 49-51.
  8. ^ Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilly, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F. J. Med. Chem. 1992, 35, 3254-3263.
  9. ^ Folkers, K.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 3784-3791.
  10. ^ Sweet, F.; Fissekis, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7841-8749.
  11. ^ Kappe, C.O. J. Org. Chem. 1997, 62, 7201-7204.
  12. ^ Folkers, K.; Harwood, H. J.; Johnson, T. B. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 3751-3758.
  13. ^ O'Reilly, B. C.; Atwal, K. S. Heterocycles 1987, 26, 1185-1188 & 1189-1192.