氨氯地平

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氨氯地平
Amlodipine.svg
Amlodipine 3D ball.png
系统(IUPAC)命名名称
(RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
临床数据
读音 /æmˈldəˌpin/[1]
商品名 脈優(Norvasc),及其他
Drugs.com Monograph
MedlinePlus a692044
医疗法规
妊娠分级
  • AU: C
  • US: C (不排除有风险的可能)
给药途径 口服
合法狀態
合法状态
  • 处方药(-only)
药代动力学数据
生物利用度 64–90%
蛋白结合度 93% [2]
代谢 肝臟
代谢产物 各種無活性的嘧啶代謝物
開始出現藥效 口服後6-12小時生物利用度達最高
生物半衰期 30-50小時(1天至2天)
作用时间 至少24小時
排泄 尿液排除
识别信息
CAS注册号 88150-42-9 ✓
ATC代码 C08CA01
PubChem CID 2162
IUPHAR/BPS英语IUPHAR/BPS 6981
DrugBank DB00381 ✓
ChemSpider 2077 ✓
UNII 1J444QC288 ✓
KEGG D07450 ✓
ChEBI CHEBI:2668 ✓
ChEMBL英语ChEMBL CHEMBL1491 ✓
PDB配体ID 6UB (PDBe, RCSB PDB)
化学信息
化学式 C20H25ClN2O5
摩尔质量 408.879 g/mol
手性 外消旋混合物
  (verify)

氨氯地平AmlodipineAmlodipine besylate)、著名商品名脈優Norvasc輝瑞公司商標名)為一種治療高血壓冠狀動脈疾病的藥物[3]。本品並不建議用於治療心臟衰竭,但可以配合其他藥物控制其他藥物無法控制的高血壓或心绞痛[4]。本品可由口服給藥,效果可維持至少一天[3]

常見副作用包含水肿疲勞腹痛,以及恶心[3]。嚴重副作用包含低血壓心肌梗死[3]妊娠哺乳期間用藥的安全性尚未明朗[3]。老年人及肝臟有問題的患者用藥必須減量[3]。本品屬於長效型钙离子通道阻滞剂,為二氫吡啶英语dihydropyridine[3]。本品一部分的機制是透過血管舒張運作[3]

氨氯地平最早於1986年取得專利,並於1990年開始上市[5]。本品列名於世界卫生组织基本药物标准清单之中,為基礎公衛體系必備藥物之一[6]。本品已有通用名药物上市[3]。2015年,在開發中國家,每天劑量批發價約介於 0.003 至 0.066 美金之間[7]。在美國,每月劑量的花費少於 25 美金[8]

醫療使用[编辑]

氨氯地平是用來治療高血壓[9],及冠狀動脈性心臟病[10]

禁忌[编辑]

不良反應[编辑]

使用氨氯地平的不良副作用可能為:[11]

氨氯地平對小老鼠的"急性口服毒性"(LD50)的試驗值為<37mg/kg>。

注意事項[编辑]

相互影響[编辑]

  • 病患在患有嚴重"冠狀動脈"(coronary artery)疾病下,使用氨氯地平可能增加心絞痛的頻率和嚴重程度、或則在比較罕見的情況下會導致心臟病發。
  • "血壓的過度降低"在使用氨氯地平治療開始時就可能發生,特別是病人在服用"另一種藥物"用於降低血壓後而接著使用氨氯地平。在極少數情況下,"充血性心臟衰竭"(congestive heart failure)已和氨氯地平有所關聯,經常發生在患者在使用"β阻滯劑"(beta blocker)後而接著使用氨氯地平就可能發生充血性心臟衰竭。
  • 氨氯地平是由肝臟通過细胞色素P450"同工酶CYP3A4"(isoenzyme CYP3A4)藥物之機制,而進行主要的藥物代謝(drug metabolism)機能。[14] 因此,血清水平(serum level)會有潛在性地受到藥物的影響,而藥物機制功能為抑制或激活CYP3A4柚子汁能抑制細胞色素P450之系統,[14] 但與氨氯地平預測性地相互影響的風險低。[15]

作用機制[编辑]

氨氯地平是一種"二氫吡啶類鈣拮抗劑"(鈣離子拮抗劑、或慢通道阻滯劑),其機制為抑制"鈣離子"移動到血管平滑肌細胞和心肌細胞(cardiac muscle cell)。實驗數據說明,氨氯地平連結到"二氫吡啶"和"非二氫吡啶"的"結合位點"(binding sites)。心肌和血管平滑肌的"收縮過程"都依賴於"細胞外的鈣離子"通過特定離子通道進入這些細胞的運動。氨氯地平選擇性地抑制鈣離子流穿過這些細胞膜,此種機制對血管平滑肌細胞比對心肌細胞的影響更大。負性肌力(Inotrope)的作用,或減少心臟肌肉收縮力,都可以在體外檢測到。但這種影響還沒有在使用規定治療劑量內的動物上出現。而血清鈣濃度不受氨氯地平的影響。在"生理pH值"(physiologic pH)的範圍內,氨氯地平是一種離子化的化合物(pKa=8.6),其與"鈣通道受體"相互作用的特徵在於"受體結合位點"(receptor binding site)締合及解離的漸進率,而此種漸進率機制會導致漸近性發病的效果。

氨氯地平是一種"外週動脈血管擴張劑"(peripheral arterial vasodilator)會直接作用於血管平滑肌上,使外周血管阻力減少進而血壓降低。

氨氯地平也可作為鞘磷脂磷酸二酯酶(Sphingomyelin phosphodiesterase)(FIASMA)的功能性抑製劑。[16]鞘磷脂涉入訊息傳遞程序性細胞死亡之機制。

其中氨氯地平能減輕心絞痛的確切機制尚不完全清楚,但被認為可治療如下之病徵:

心绞痛
對於穩定患者(激烈的)心絞痛,氨氯地平對心臟的運作能降低"總外週阻力"(後負荷),並降低"心率收縮壓乘積"(rate pressure product),從而降低心肌耗氧量,在任何已知的情況下均可治療。
變異型心絞痛
氨氯地平已經證實能阻斷冠狀動脈痙攣(Vasospasm)和恢復冠狀動脈的血流;恢復小動脈對鈣、鉀、腎上腺素、血清素的反應;及血栓素A2(Thromboxane A2)可比類模擬實驗動物模型及體外人類冠狀血管的運作機能。這種抑制冠狀動脈痙攣之機制能夠使氨氯地平達成對"變異型心絞痛"(Prinzmetal's angina)治療的有效性。

藥代動力學及代謝[编辑]

药代动力学方面、已完成對氨氯地平的代謝排泄之研究,此研究是對健康的志願者給予服用"14C-標記的藥物"(14C-labelled drug)下所進行之臨床試驗。[17] 氨氯地平通過口服、平均約有60%的良好口服生物利用度。"腎排除功能"是氨氯地平主要的排泄途徑,即有60%的給藥劑量是經由尿液排泄出來,大部分是非活性的"吡啶"(pyridine)代謝產物。確定的主要代謝產物是<2-([4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-2-吡啶基]甲氧基) 乙酸>,這表示尿中的放射性為33%。氨氯地平在血漿中的濃度是以33小時的"平均半衰期"(mean half-life)下降,而在血漿中的"總藥物相關物質"(total drug-related material)之排除功能是較緩慢的。

立體異構[编辑]

氨氯地平的对映异构體.

氨氯地平是一種手性的"鈣拮抗劑"(calcium antagonist),為使用於藥物市場及治療用途上之外消旋混合物,即(R)-(+)-與(S)-(–)-氨氯地平之1:1混合物。[18]

已有一種<(S)-(–)-氨氯地平與(R)-(+)-氨氯地平对映异构體>的"半製備色譜純化法"(semi-preparative chromatographic purification)被提出來。[19]

而兩種对映异构體是具有不同的"通道阻滯(channel blocking)"運作功能。[20]

製劑[编辑]

對"氨氯地平"而言,輝瑞公司的"脈優"(Norvasc)專利保護權延續到2007年為止。總的專利權至2007年到期以後截止。[21] 之後可容許多不同商標的學名藥(generic drug)上市。在英國,氨氯地平片劑來自於不同的供應商且可能含有不同的"鹽分比"(salt)。不過片劑的強度是依氨氯地平的成分而有所不同,也就是說,不是以含鹽比而來決定藥性強度。因此,含有不同的鹽分比的氨氯地平片劑被認為是可以交互使用的。

複方製劑[编辑]

固定劑量的氨氯地平5mg和一種"血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)抑製劑"培哚普利"(Perindopril)"4mg所製成之複方劑(Combination drug)的療效及耐受性,在最近1250名高血壓患者的臨床服用中被證實為一項前瞻性,觀察性,多中心試驗的前驅性藥物實測。[22]

商標名稱[编辑]

氨氯地平在"學名藥"市場的各式商業名稱如列:

參見[编辑]

註釋[编辑]

  1. ^ Medical Definition of AMLODIPINE. www.merriam-webster.com. [5 July 2017]. (原始内容存档于8 November 2016) (英语).  已忽略未知参数|df= (帮助)
  2. ^ 引用错误:没有为名为norvasc的参考文献提供内容
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Amlodipine Besylate. Drugs.com. American Society of Hospital Pharmacists. [22 July 2016]. (原始内容存档于4 June 2016).  已忽略未知参数|df= (帮助)
  4. ^ The ESC Textbook of Preventive Cardiology: Clinical Practice. Oxford University Press. 2015: 261. ISBN 9780199656653. 
  5. ^ Chorghade, Mukund S. Drug Discovery and Development 1. Hoboken: John Wiley & Sons. 2006: 207. ISBN 9780471780090. (原始内容存档于15 August 2016).  已忽略未知参数|df= (帮助)
  6. ^ WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [8 December 2016]. (原始内容存档 (PDF)于13 December 2016).  已忽略未知参数|df= (帮助)
  7. ^ Amlodipine. International Drug Price Indicator Guide. [23 July 2016]. (原始内容存档于11 August 2017).  已忽略未知参数|df= (帮助)
  8. ^ Hamilton, Richart. Tarascon Pocket Pharmacopoeia Deluxe Lab-Coat. Jones & Bartlett Learning. 2015: 154. ISBN 9781284057560. 
  9. ^ Wang, JG. A combined role of calcium channel blockers and angiotensin receptor blockers in stroke prevention. Vascular health and risk management. 2009, 5: 593–605. PMID 19688100. 
  10. ^ Amlodipine Besylate. The American Society of Health-System Pharmacists. [3 April 2011]. 
  11. ^ Source: Novartis product information sheet.
  12. ^ 心血管用藥/Cardiovascular Agents,"那寶穩膜衣錠50/12.5毫克"[1],台灣/中化製藥,retrieved Feb.13,2014.
  13. ^ Pfizer. Norvasc (amlodipine besylate): official site. New York City, New York: Pfizer. February 2006 [20 July 2010]. (原始内容存档于2010年7月24日). 
  14. ^ 14.0 14.1 Product Monograph:Norvasc. Pfizer Canada Inc'. 2012 [2013-03-24]. (原始内容 (PDF)存档于2013年6月24日). 
  15. ^ Bailey DG, Dresser G, and Arnold JMA. Grapefruit and Medication Interactions: Forbidden Fruit or Avoidable Consequences?. Canadian Medical Association Journal. 2012. doi:10.1503/cmaj.120951. 
  16. ^ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer TW, Spitzer GM, Liedl KR, Gulbins E, Tripal P. Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. PLoS ONE. 2011, 6 (8): e23852. PMC 3166082. PMID 21909365. doi:10.1371/journal.pone.0023852. 
  17. ^ Beresford AP, McGibney D, Humphrey MJ, Macrae PV, Stopher DA. Metabolism and kinetics of amlodipine in man. Xenobiotica. February 1988, 18 (2): 245–54. PMID 2967593. doi:10.3109/00498258809041660. 
  18. ^ Luksa J, Josic D, Kremser M, Kopitar Z, Milutinovic S. Pharmacokinetic behaviour of R-(+)- and S-(-)-amlodipine after single enantiomer administration. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. December 1997, 703 (1-2): 185–93. PMID 9448075. doi:10.1016/S0378-4347(97)00394-0. 
  19. ^ Luksa J, Josíc D, Podobnik B, Furlan B, Kremser M. Semi-preparative chromatographic purification of the enantiomers S-(-)-amlodipine and R-(+)-amlodipine. J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. June 1997, 693 (2): 367–75. PMID 9210441. doi:10.1016/S0378-4347(97)00069-8. 
  20. ^ Zhang, Xiao-Ping ; Loke, Kit Ee ; Mital, Seema ; Chahwala, Suresh ; Hintze, Thomas H. Paradoxical Release of Nitric Oxide by an L-Type Calcium Channel Antagonist, the R+ Enantiomer of Amlodipine. Journal of Cardiovascular Pharmacology. February 2002, 39 (2): 208–214. 
  21. ^ Kennedy VB. Pfizer loses court ruling on Norvasc patent. MarketWatch. 22 March 2007. 
  22. ^ Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practice: results from the STRONG prospective, observational, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs. 2009, 9 (3): 135–42. PMID 19463019. doi:10.2165/00129784-200909030-00001. 

外部連結[编辑]