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沙利度胺

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沙利度胺
臨床資料
读音/θəˈlɪdəmaɪd/[1]
商品名Contergan、Thalomid及其他
其他名稱α-Phthalimidoglutarimide
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa699032
核准狀況
懷孕分級
  • 澳: X (高风险)
给药途径口服給藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度90%
血漿蛋白結合率55% (R)-(+)-及66% (S)-(−)- [5]
药物代谢肝臟 (主要由CYP2C19介導)[5]
生物半衰期5–7.5小時（劑量依賴性）[5]
排泄途徑尿液, 糞便及精子[5]
识别信息
CAS号50-35-1  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.029 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C13H10N2O4
摩尔质量258.23 g·mol−1
3D模型（JSmol）
手性外消旋體
熔点270 °C（518 °F）
  • O=C1c2ccccc2C(=O)N1C3CCC(=O)NC3=O
  • InChI=1S/C13H10N2O4/c16-10-6-5-9(11(17)14-10)15-12(18)7-3-1-2-4-8(7)13(15)19/h1-4,9H,5-6H2,(H,14,16,17) checkY
  • Key:UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N checkY

沙利竇邁（INN:thalidomide），以Contergan、Distaval及Thalomid等品牌名稱於市場上販售，用於治療多種癌症（例如多發性骨髓瘤）、移植物對抗宿主疾病（GvHD）以及多種皮膚病（例如痲瘋病併發的皮膚病灶等併發症）.[6][7]沙利竇邁亦曾被用於治療與愛滋病相關的症狀，包括阿弗他口炎、愛滋病相關惡病體質、腹瀉及卡波西肉瘤，但已有報告指出該藥物會導致愛滋病病毒載量增加。[6]

藥物的給藥途徑為口服。

使用後常見的副作用有嗜睡、皮疹和眩暈。[6]嚴重的副作用有腫瘤溶解症候群（英语：Tumor lysis syndrome）、血栓以及周邊神經病變。[8]沙利竇邁是已知的強烈人類致畸胎原，若個體在懷孕期間使用，具有極高的風險會導致胎兒出現嚴重且危及生命的先天缺陷。[6]它會引起骨骼畸形，例如先天性四肢切斷症（即缺乏雙腿及/或雙臂）、骨骼缺失以及海豹肢症（肢體發育畸形）。僅服用單劑量的沙利竇邁就足以產生致畸胎影響。[6]

沙利竇邁於1957年首次在西德上市，當時作為一種非處方藥（OTC）販售。[9][10]沙利竇邁最初被宣傳用於緩解焦慮、睡眠問題、緊張以及孕吐。[10][11]雖然最初認為其對於胎兒安全，但隨後發現此藥物會造成先天缺陷，導致其於1961年從歐洲市場撤出。[9][10]估計因懷孕期間服用沙利竇邁而遭受嚴重傷害的嬰兒總數超過10,000名，甚至可能達20,000名，其中約40%的嬰兒在出生前後死亡。[6][10]倖存者則患有肢體、眼睛、泌尿道及心臟方面的問題。[9]此藥物最初進入美國市場的計畫被美國食品藥物管理局（FDA）審核員法蘭西斯·奧爾德姆·基爾斯阻攔。[11]由沙利竇邁引起的先天缺陷促使許多國家建立更完善的藥物監管與監測體系。[9][11]

此藥物於1998年在美國獲准用於治療癌症。[6]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。[12]目前已有其通用名藥物（學名藥）上市。[8][13]

醫療用途

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以罩泡式（英语：Blister pack）包裝的沙利竇邁膠囊製劑。

沙利竇邁被用作治療多發性骨髓瘤的一線藥物，通常與地塞米松，或與美法侖及潑尼松聯合使用。它也用於治療麻瘋性結節性紅斑的急性發作及維持療法。[14][15]

引發肺結核（TB）的細菌與麻瘋桿菌具有親緣關係。在某些標準抗結核藥物與皮質類固醇不足以緩解嚴重腦部發炎的情況下，使用沙利竇邁可能會有幫助。[16][17]

此藥物被用作治療兒童移植物對抗宿主疾病（GvHD）及復發性阿弗他口炎（俗稱口瘡）的二線治療方案，並曾被處方用於治療兒童的其他病症，包括光化性癢疹（英语：actinic prurigo）與遺傳性大疱性表皮鬆解症。然而，支持這些用途的證據仍不充分。[18]在成人移植物對抗宿主疾病的治療中，由於在臨床試驗中觀察到療效不佳且具副作用，僅被推薦作為三線治療方案。[19][20]

禁忌症

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沙利竇邁的處方必須配合嚴格的配套措施，以避免任何個體在懷孕期間使用的可能性。對於有受孕意願的女性，也應避免使用。[21]在美國，負責開立處方的醫生被要求必須確保患者採取避孕措施，並定期進行妊娠檢測。[15][14]

不良反應

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参见：沙利竇邁副作用列表（英语：List of thalidomide side effects）

沙利竇邁會導致先天缺陷 。[14][15][22][23]FDA及其他監管機構僅在配合可審核之風險評估與緩解策略（REMS）的情況下才核准該藥物的銷售，以確保使用者知曉風險並避免懷孕。這項規定同時適用於男性與女性，因為該藥物可能會透過精液傳輸。[24]

服用沙利竇邁具有導致過度血栓的高風險。此外，沙利竇邁極有可能干擾數種新血球的生成，進而產生因嗜中性白血球低下、白血球減少症及淋巴細胞減少症引發的感染風險，以及因血小板減少症導致血液無法凝固的風險。同時，也存在因紅血球缺乏而導致貧血的風險。此藥物還可能損害神經，造成具潛在不可逆性的周邊神經病變。[14][15]

沙利竇邁具有多種不良的心血管效應，包括心肌梗塞風險、肺高壓以及心律改變（例如：暈厥、心跳過緩及房室傳導阻滯）。[14][15]沙利竇邁可能導致肝損傷以及嚴重的皮膚反應，例如史蒂芬斯－強森症候群。它往往會使人產生嗜睡感，這在駕駛及操作其他機械時會產生風險。由於它能殺死癌症細胞，因此可能引發腫瘤溶解症候群。此外，沙利竇邁可能會導致停經。[14][15]

極為常見（通報率超過10%）的不良反應有震顫、眩暈、刺痛感、麻木、便秘以及外周性水腫。[14][15]

常見的不良反應（通報率介於1%至10%之間）有意識混亂、情緒低落、協調能力降低、心臟衰竭、呼吸困難、間質性肺病、肺炎、嘔吐、口乾、皮疹、皮膚乾燥、發燒、虛弱以及全身不適感。[14][15]

藥物交互作用

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由於沙利竇邁對P-醣蛋白及細胞色素P450家族具有中性影響，因此預期其與其他藥物之間不會產生藥物動力學上的交互作用。然而，由於其具有鎮靜作用，可能會與鎮靜劑產生交互作用。此外，因其具誘發心跳過緩的效應，亦可能與β受體阻滯劑等引發心跳過緩的藥物產生交互作用。若將沙利竇邁與其他已知會導致周邊神經病變的藥物併用，可能會增加周邊神經病變的風險。[25]當患者同時接受口服避孕藥或其他細胞毒性藥物（包括阿黴素及美法侖）治療時，使用沙利竇邁引發靜脈血栓的風險似乎會隨之增加。沙利竇邁可能會干擾多種避孕藥的效力，因此建議育齡婦女應至少同時使用兩種不同的避孕方式，以確保在服用沙利竇邁期間不會受孕。[14][15][25]

藥物過量

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截至2013年，已通報的藥物過量案例共有18例，劑量最高達14.4公克，其中並無致死案例。[25]目前尚無針對藥物過量的特定解毒劑，治療方式純粹為支持性療法。[25]

藥理學

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沙利竇邁的確切作用機制直到21世紀才被揭曉。[26]為找出其致畸作用，截至2000年已有超過2,000篇研究論文，提出15或16種可能的機制。[27]現在已知沙利竇邁及其類似物在抗癌與致畸效應方面的主要作用機制，是作為泛素連接酶（E3連結酶）調節劑。[26][28][29][30]

沙利竇邁還能與雄激素受體結合並充當其拮抗劑，因此在某種程度上是一種非類固醇類抗雄性激素（英语：nonsteroidal antiandrogen） 。[31]相應地，它可能會在男性中產生男性乳腺發育症及性功能障礙等副作用。[32]

手性與生物活性

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沙利竇邁是以兩種對映異構物的外消旋體形式提供。雖有報告指出僅其中一種對映異構會導致先天缺陷，但人體會透過目前尚不明確的機制將每一種對映異構物轉化為另一種。[22](R)-對映異構物具備所需的鎮靜效果，而 (S)-對映異構物則含有胚胎毒性與致畸效應。使用 (R)-沙利竇邁並不能消除先天缺陷的風險，因為研究已證實"安全"的 (R)-沙利竇邁在體內會發生手性反轉（in vivo chiral inversion），成為具致畸性的 (S)-沙利竇邁。這兩種對映異構物在生物條件下會互相轉換（雙向手性反轉-從 (R) 型轉為 (S) 型，反之亦然）。[33][34]

化學

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沙利竇邁的兩種對映異構：左側：(S)-(−)-沙利竇邁，右側：(R)-(+)-沙利竇邁。

沙利竇邁具手性，合成時為外消旋體。雖然 (S)-型具生物活性，但因其戊二醯亞胺環上的酸性氫原子，對映異構物在體內會發生手性反轉，並互相轉化。 賽爾基因公司最初以L-麩醯胺酸合成，後改良為兩步法：利用N-乙氧羰基鄰苯二甲醯亞胺與L-麩醯胺酸酸反應，再經由CDI環化，產率由31%大幅提升至85–93%。於2023年的研究指出，將鄰苯二甲酸酐與L-麩醯胺酸於甲苯中，加入三乙胺與乙酸酐回流（約110°C）9小時，即可經真空過濾取得產物。

歷史

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参见：反应停事件
1960年出品，品牌名稱為Kevadon的沙利竇邁包裝瓶。

沙利竇邁於1952年由巴塞爾化學工業（即汽巴精化，後與其他公司合併而成為諾華製藥）合成，因動物實驗無效而放棄。其權利於1957年由德國Grünenthal公司取得。[35]該公司由海因里希·米克特（英语：Heinrich Mückter）領導研發，將其改良為鎮靜劑，並於1957年以商品名稱Contergan（反应停）上市 。[35][36][37]由於其緩解孕吐效果顯著，被譽為"奇蹟藥物"，行銷至全球46個國家。[38][39][40][41]

當時醫學界誤信藥物不會通過胎盤屏障，且法規未要求進行致畸試驗，僅做常規的囓齒類毒性測試。[42][43]隨著藥物普及，全球出現大量畸形兒與周邊神經炎病例。[44]此藥物於1961年11月受輿論與公眾壓力而撤出市場。[45]估計此事件造成約2,000名嬰兒死亡及逾10,000名兒童嚴重先天缺陷，其中半數以上發生在當年的西德。[46]

英國的Distillers公司（英语：The Distillers Company）曾宣稱其名為Distaval的沙利竇邁製劑對孕婦及乳母"絕對安全" 。[47]在美國，Smith, Kline & French（葛蘭素史克的前身之一） 雖曾進行試驗，但因動物實驗無法誘發睡眠效果而拒絕將其商業化。[48][49]隨後Richardson-Merrell公司將其申請上市，雖遭FDA審核員法蘭西斯·奧爾德姆·基爾斯以證據不足為由六度拒絕，但該公司仍以"測試"名義散發大量藥物，導致美國出現17名畸形兒。[50][51]法蘭西斯·奧爾德姆·基爾斯最終因守護用藥安全而於1962年獲甘迺迪總統表彰。[52]加拿大則於1960年核准該藥，直到1962年3月才由主管機關全面禁售 。[53][54]

麻瘋病治療

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以色列醫生雅各布·謝斯金（英语：Jacob Sheskin）違反禁令，於1964年嘗試將沙利竇邁用於一名因麻瘋性結節性紅斑（ENL）而病重的患者。[55]結果療效顯著，患者術後能安穩入眠並自行下床，而促使隨後針對麻瘋病使用沙利竇邁的臨床試驗開展。[55]

巴西醫生自1965年起將其作為嚴重ENL的首選藥物。[56]雖然巴西自1994年起實施嚴格控管，要求女性採取雙重避孕與定期妊娠檢測，但在2005至2010年間仍發現至少100例沙利竇邁胚胎病變案例。[56][57]主因是在這段期間內已分發近600萬顆藥物，即便有監控機制，在實際執行面上仍難以完全杜絕風險。[58]

FDA與1998年核准該藥用於治療ENL 。[59]為防止沙利竇邁胚胎病變案例出現，FDA要求賽爾基因公司建立STEPS安全監管計畫（Thalomid Education and Prescribing Safety）。這項計畫包含嚴格的配套：限制僅授權的醫師與藥局可開藥、建立全體患者登記冊、實施深入的風險衛教，並對女性患者進行強制性的定期妊娠檢測。[59]

世界衛生組織（WHO）於2010年表示，由於在資源匱乏地區難以確保足夠的用藥監控，且已有替代藥物氯法齊明可用，因此不建議將沙利竇邁用於麻瘋病治療。[60]

癌症治療

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沙利竇邁的致畸性在1960年代中期出現後不久，其抗癌潛力便受到關注，但當時針對多發性骨髓瘤等晚期癌症的臨床試驗結果並不明確。[61]相關研究直到1990年代才取得突破。[61]

美國醫學專家猶大·福克曼開創血管新生在癌症發展中作用的研究，證實腫瘤若無血管增生則無法擴張。[62][63]他於1993年提出血癌亦符合此規律的假說，[64]隨後其實驗室成員Robert D'Amato於1994年發現沙利竇邁具有抑制血管新生的作用，[65]並能有效抑制兔子的腫瘤生長。[66]

在此期間，一名多發性骨髓瘤患者的家屬尋求猶大·福克曼的抗血管新生療法建議。[63]猶大·福克曼說服主治醫師嘗試沙利竇邁，此醫師隨後進行臨床試驗，顯示約三分之一的受試者產生療效，結果於1999年發表在《新英格蘭醫學期刊》。[63][67]

經賽爾基因公司進一步開發，FDA於2006年加速核准沙利竇邁合併地塞米松用於治療新診斷的多發性骨髓瘤。[63][68]此外，研究證實沙利竇邁與美法侖及潑尼松併用，可能進一步提高患者的總體生存率。[69]

社會與文化

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畸形兒危機

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母親懷孕期間服用沙利竇邁所產下的受害嬰兒。

全球46國於1950年代末至1960年代初有超過10,000名嬰兒因沙利竇邁導致海豹肢症等畸形。[70]畸形程度取決於受孕後的服藥時間點（第20至36天）：第20天影響大腦、第22天影響耳部與面部、第24天影響手臂、第28天則造成腿部損傷。[46][71]全球受害者估計達1萬至2萬人。[72]此藥物於副作用已出現的情況下，仍在加拿大銷售至1962年才停止。[54][73]

知名案例

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尼可·馮·格拉索，德國電影導演。

這些受到沙利竇邁藥害影響（多為海豹肢症）的倖存者，在各領域展現卓越的成就與影響力：

藥物法規變革

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此災難促使各國制定更嚴格的藥物測試與許可規範，例如美國1962年《柯佛瓦-哈里斯修正案（英语：Kefauver Harris Amendment）》、[82]歐盟1965年65/65/EEC指令[83]及英國《1968年藥品法（英语：Medicines Act 1968）》。[84][85]美國新規強化FDA的職權，要求申請者必須證明藥效並披露所有試驗副作用。[70]FDA隨後啟動藥物療效研究實施計畫（英语：Drug Efficacy Study Implementation）（DESI），將已上市的藥物重新評估並分類。[86]

對女性研究受試者的影響

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FDA因應沙利竇邁悲劇引發的保護主義思潮，於1977年發佈臨床試驗指引，禁止"具生育潛力"的女性參與多數試驗的早期階段，導致女性在後續階段也往往被排除在外。[87]美國女性健康工作小組於1980年代指出，此類限制（部分歸因於該指引）導致女性相關疾病與治療資訊的數量及品質受損。[87]促使美國國家衛生院（NIH）隨後制定政策，規定在對研究有益的情況下，應將女性納入臨床試驗。[87]

生活品質與長期影響

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沙利竇邁於1960年代因行銷成功被視為比巴比妥類藥物更安全的選擇，導致孕婦在第一孕期廣泛服用。[88]然而此藥具致畸性，導致許多嬰兒罹患沙利竇邁胚胎病變（TE），其中約40%的患兒在滿週歲前夭折。[89]倖存者現已步入中年，長期面臨生理、心理及社會經濟方面的多重挑戰。[90][91]

與同背景族群相比，TE倖存者對生活品質與整體健康的滿意度較低。[88]他們在獲取醫療服務上亦面臨困難，尤其是女性，難以找到能理解並滿足其特殊需求的醫療專業人員。[89]

品牌名稱

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沙利竇邁的商品名有Contergan、Thalomid、Talidex、Talizer、Neurosedyn、Distaval以及許多其他名稱。[7]

相關研究

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目前的研究重點集中在探究沙利竇邁導致先天缺陷的确切機制及其在人體內的其他活性、致力於開發更安全的類似物，以及尋找沙利竇邁的其他醫療用途 。[92]

沙利竇邁類似物

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對沙利竇邁抑制血管新生與免疫調節功能的研究，促成多種類似物的開發。[93][94]賽爾基因公司資助多項臨床試驗，研發出療效更強且副作用較少（除骨髓抑制較嚴重外）的藥物。[95]

2005年，來那度胺（Lenalidomide，商品名：Revlimid）獲FDA核准上市，為首個具商業價值的衍生物，為避免懷孕期間誤用，其處方及使用受到嚴格限制。[96]另一種更強效的類似物泊馬度胺（Pomalidomide）則於2013年獲准用於治療復發及難治性多發性骨髓瘤。[97] [98]此外，阿普米司特（英语：Apremilast）（用於治療治療成人的中度至重度斑塊狀乾癬）也於2014年獲准上市。[99]

臨床研究

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目前尚無確切證據顯示沙利竇邁或來那度胺對於誘導或維持克隆氏症的緩解具有療效 。[100][101]

此外，沙利竇邁曾在一項第二期臨床試驗中，被用於研究治療卡波西肉瘤。這是一種罕見的軟組織癌症，最常見於免疫功能受損者，由卡波西肉瘤相關皰疹病毒（英语：Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus）（KSHV）引起。[102][38]

引用文獻

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延伸閱讀

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外部連結

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