磺胺类药物

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对氨基苯磺酰胺的结构。
磺胺类药物的一般结构。

磺胺类药英语Sulfonamides)是一类具有对氨基苯磺酰胺结构药物的总称,有广谱抗菌性。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好的抗菌活性。

历史[编辑]

早在1930年代就发现磺胺类药物可有效治疗溶血性链球菌感染而被用作临床治疗药。1906年有人制得磺胺类物质对氨基苯磺酰胺,当时只是用于染料工业,并未发现它的抗菌作用。1932年,德国拜耳公司的化学家偶然发现一种名为百浪多息(Prontosil)的红色偶氮染料。德国病理学与细菌学家格哈德·多馬克经过试验证明这种物质对于治疗溶血性链球菌感染有很强的功效。1933年报道了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症,引起世界瞩目。进一步研究发现这种染料实际上是一种前药,在体外没有任何活性,在体内由它转化得到有生理活性的化合物便是早期被忽略的对氨基苯磺酰胺。

这一发现在医学界引发了一场磺胺浪潮:1937年制得磺胺吡啶,1939年制得磺胺噻唑,1941年制得磺胺嘧啶。市场上出现了数百种磺胺药,1937年美国的一家小医药公司配制了一种磺胺酏剂,以有毒的二甘醇为溶剂。他们未经任何试验就把这种药物投入市场。结果导致了超过100人死亡的悲剧。这便是著名的磺胺酏剂致死事件,后来促使美国政府加快对药品和食品安全的立法。1938年罗斯福总统签署通过了《联邦食品、药品和化妆品法案》,规定所有新药上市前必须通过安全性的审查。1945年时已合成的磺胺类药物就有超过5400种,其中用于临床的常用的有磺胺醋酰、磺胺吡啶、磺胺噻唑和磺胺脒等20余种。1939年多马克因为百浪多息的开发而获得诺贝尔生理学和医学奖

磺胺类药物是青霉素还未普及的第二次世界大战早期用于治疗感染的药物。美军的急救包中有磺胺粉和磺胺药片,磺胺粉撒在伤口上可抑制感染,磺胺药片口服可应对坏疽和肺炎。它拯救了许多病人的生命,包括小富兰克林·德拉诺·罗斯福(富兰克林·罗斯福总统之子)在北非患上肺炎的温斯顿·丘吉尔

磺胺药物在广泛使用后也出了一些问题,如磺胺类耐药菌株和病人变态反应,1940年代初期青霉素问世使磺胺药物的研发减少。但随着青霉素不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露,磺胺类药物再度受到关注,磺胺甲噁唑磺胺甲氧嗪等中长效磺胺类药物也被开发出来。1970年代中期还发现了磺胺类与甲氧苄啶协同作用。这个阶段内对磺胺类药物的作用机理和构效关系都有较为深入的探讨。磺胺类药物现在仍被用于治疗泌尿道、沙眼等病原体感染,或治疗对抗生素有抗药性的细菌感染。

作用机制[编辑]

磺胺类药物作用的靶点为细菌的二氢叶酸合成酶叶酸是细菌生长和繁殖的重要物质,在细菌内部由对氨基苯甲酸合成。从下图的比较可以看出,磺胺药与对氨基苯甲酸在分子大小和电荷分布方面相似,在细菌体内与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶的反应位点,抑制叶酸的合成,进而抑制了细菌的生长繁殖。因此磺胺并没有杀死细菌,只起到抑制作用,还要靠人体免疫系统杀死细菌。人类不能合成而必须从食物中获取叶酸,因此磺胺类药物不会影响人体细胞的叶酸代谢。

对氨基苯甲酸 对氨基苯磺酰胺
对氨基苯甲酸(左)与对氨基苯磺酰胺(右)的结构对比。


体内过程[编辑]

大多数全身应用的磺胺类药物口服易吸收,血药浓度达峰时间快者为2~3小时,慢者为4~6小时。可广泛渗入全身组织和细胞外液,但不能进入细胞质基质。能透过血脑屏障进入脑脊液,也能通过胎盘屏障和进入乳汁。

主要在肝脏内乙酰化为无抗菌活性代谢产物,但仍有磺胺类毒性,可在中性或酸性条件下沉淀为结晶尿,损伤肾脏。主要经肾小球滤过而排泄,部分药物可经肾小管重吸收。有少量从乳汁、胆汁和粪便排出。肾功能障碍时,母体化合物和代谢产物可在体内积累,也可由于肾脏排出缓慢而增强乙酰化作用而导致毒性增大。

构效关系[编辑]

1948 年 Northey (Elmore H. Northey. The Sulfonamides and Allied Compounds. New York: Reinhold Publishing Corp., 1948, 466–511.) 总结了 5500 种磺胺类药物的化学结构和抑菌作用的关系:

  1. 对氨基苯磺酰胺为必需结构。氨基与磺酰胺基必须处于对位,处于间位和邻位时无抑菌作用。
  2. 芳香氨基上一般没有取代基,如有,则必须在体内易被酶分解或还原为氨基才有效,如乙酰氨基偶氮基硝基等基团,否则无效。
  3. 磺酰胺基的氮原子为单取代时抑菌作用增强,以杂环取代时抑菌效果为优。氮原子为双取代时一般丧失活性。
  4. 苯环若被其他芳环替代或在苯环上引入其他基团,抑菌活性降低或丧失。
  5. 磺胺类药物的 pKa 在 6.5~7.0 时,抑菌作用最强。

临床应用[编辑]

  1. 全身性感染
  2. 肠道感染
  3. 烧伤和创伤感染

不良反应[编辑]

  1. 结晶尿
  2. 过敏反应:常见皮疹血管神经性水肿斯-约二氏综合征艾滋病患者
  3. 血液系统反应
  4. 核黄疸
  5. 肝损害

例子[编辑]

全身应用:

局部应用:

复方磺胺类:

参考文献[编辑]

  1. 国家药品监督管理局执业药师资格认证中心 组织编写. 药学专业知识(二). 北京: 中国中医药出版社. 2003.3: 479–482. ISBN 7801563360. 
  2. 杨世杰主编,王怀良副主编. 药理学. 北京: 人民卫生出版社. 2001.8: 93–96. ISBN 7-117-04075-0. 
  3. G. Patrick 著,孙铁民、郭春 译. 药物化学(Medicinal Chemistry). 北京: 科学出版社. 2004.8: 274–275. ISBN 7-03-013241-6. 
  4. Edited by Donald J. Abraham. Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Volume 5: Chemotherapeutic Agents 6th ed. John Wiley & Sons, Inc. 2003: 557–582.  ISBN 978-0-471-37031-4.

参见[编辑]