维生素B12全合成

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钴胺素,也被称作维生素B12

维生素B12全合成在化学中是指对复杂的生物分子维生素B12全合成。所谓全合成,即是通过有机化学方法合成人类所需而又产量稀少的天然产物。它的全合成路线最早在1973年由罗伯特·伯恩斯·伍德沃德阿尔伯特·艾申莫瑟的团队提出[1],人们认为其是有机合成领域的经典之作[2][3][4][5]

伍德沃德1968年在纯粹与应用化学上发表的论文是讲座的转录本[6][7]。而艾申莫瑟于1977年在科学杂志上发表的论文也是由讲座修改而来的[8]。维生素B12的晶体结构在1956年已经由多萝西·克劳福特·霍奇金X射线衍射方法测定[9]。这项全合成也是化学领域的重大突破,因为其中的一步关键反应为1982年分子轨道对称守恒原理提出的奠定了基础[10]

分子结构[编辑]

维生素B12分子的核心是一个与离子配位咕啉环结构(图中用红色标出)。与该家族的维生素中有含钴配体和含配体维生素有关的全合成称作氰钴胺全合成。咕啉环的边缘通过C1和C2间隔基与甲基8)和酰胺基(9)相连。第七个酰胺基是长链的N-烷基,其中包含一个异丙醇基、一个磷酸基、一个核糖基和一个二甲基苯并咪唑基。咪唑环上的一个氮原子是与中心钴原子配位的第五个氮原子。咕啉环上总共有多达九个手性碳原子,这给它的合成增加了难度[11]

VitaminB12 overview
维生素B12的结构

逆合成分析[编辑]

逆合成的第一步很简单。早在1960年,伯恩豪尔就提出尾状的长链可以用酰胺水解反应从维生素B12中离去,得到钴啉胺酸后可以再替换上其他基团[12]。伍德沃德与艾申莫瑟尝试的是一项严格的中继合成,因为合成目标只是钴啉胺酸,并没有包括前人已经完成的尾状长链的连接[11]

Vitamin B12 retrosynthesis
维生素B12逆合成

C5和C15上的甲基只有在咕啉环核心构建完成才能引入。该核心可由左侧的AD部分(III)和右侧的BC部分(IV)合成。由于空间位阻,两部分直接成环是不可行的,而在含硫试剂作用则可行。

合成路线[编辑]

A环合成[编辑]

A环的合成首先由间甲氧基苯胺1)和乙偶姻2)进行缩合反应得到希夫碱甲氧基甲基吲哚(3)。该物质与甲基格氏试剂反应生成镁盐,然后与炔丙基碘4)反应生成炔丙基假吲哚(5)。(该反应中生成的产物是外消旋的,图中只画出了一种可能的产物)该物质在三氟化硼氧化汞的催化下于甲醇中反应,先生成中间体(6),再发生分子内亲电加成反应关环得到(7)。由于中间体(6)中的烯醇醚官能团位于芳环平面以上,发生(6)到(7)反应时只能生成两个甲基处于同一侧(即顺式)的产物[13]

VitaminB12 AD ring part A
维生素B12AD环A部分

该化合物以两种对映异构体外消旋体形式存在,使用(-)-α-苯乙基异氰酸酯进行手性拆分可以分离出(+)旋光性的异构体[11]

Vitamin B12 chiral resolution
维生素B12A环手性拆分

D环合成[编辑]

D环的合成是从手性的(S)-樟脑8)在碱存在下与亚硝酸酯反应产生9)开始的。碱性条件下(8)失去羰基α-氢生成烯醇负离子中间体,再与亚硝酸酯发生取代反应生成产物(9)。该产物通过水解可转化为酰胺10)。(10)经霍夫曼降解反应和分子内的酰胺化反应得到内酰胺(11),再与亚硝酸作用得到N-亚硝基化合物12)。(12)与甲醇钠反应产生重氮化合物13)。(13)分解产生卡宾中间体,伴随着甲基迁移得到环戊烯衍生物(14)。使用氢化铝锂还原(14)得到醇(15),再用三氧化铬氧化得到16),然后用(亚甲基甲酸甲酯)三苯基膦进行一次Wittig反应生成反式烯烃17),最后水解生成羧酸18[14]

Vitamin B12 AD ring part B
维生素B12D环合成

AD环偶联[编辑]

羧酸(18)与二氯亚砜作用生成酰氯,再与胺(7)作用形成酰胺19),然后在叔丁醇中用叔丁醇钾处理,发生Michael加成反应得到氢原子处于反式的三环化合物(20)。(20)在酸性条件下与乙二醇反应生成缩酮21)。(21)与氟硼酸三乙基𨦡英语Triethyloxonium tetrafluoroborate反应产生亚胺离子的盐(22),再在甲醇钠甲醇溶液中反应生成原酸酰胺(23)。(23)在甲苯中加热逸出甲醇生成烯醇醚(24)。通过这四步反应将化合物(20)中的两个羰基保护起来。Birch还原24)生成四烯(25),再用酸处理水解(25)中的烯醇醚,得到酮(26)。该物质也被称为异环戊烯酮(pentacyclenone[15]

Vitamin B12 AD ring part III
维生素B12AD环合成(一)

继续用酸处理(26),将其中的缩酮保护基脱除,得到酮(27)。(27)与过量的羟胺反应生成二肟(图中未画出),再用亚硝酸-醋酸选择性地水解二肟,产生单肟(28)。该反应的选择性是由于(27)中共轭的羰基空间位阻比非共轭的羰基小。通过这三步反应引入了第二个氮原子,这是构建AD环关环时需要的。环戊烯环以及环己烯酮环经臭氧化反应高碘酸氧化,生成羧酸(图中未画出)。该羧酸与重氮甲烷反应,生成含有两个酮羰基的酯(29)。用弱酸处理(29),使该化合物末端的1,5-二酮单元进行一次分子内羟醛缩合反应,生成化合物(30)。甲苯磺酰化30)中的肟基后,通过臭氧化-高碘酸氧化再次打开六元环,最后用重氮甲烷酯化得到酯(31[11]。(31)在甲醇和聚苯乙烯磺酸钠英语sodium polystyrene sulfonate的存在下于170 °C反应2小时,得到四环化合物(33α-咕啉去甲基甾酮α-corrnorsterone)(中文名称的来历详见注释[16])这是一个串联反应:(31)先发生Beckmann重排得到未拆分的内酰胺中间体(32),它进一步经胺羰缩合反应英语Alkylimino-de-oxo-bisubstitution和羟醛缩合反应得到(33)。事实上,该反应中会得到少量的差向异构体34β-咕啉去甲基甾酮。为了将该混合物完全转化为(34),采取了如下方法:用过量碱处理混合物将其水解。由于立体化学的原因,该化合物的A环不会水解。于是水解反应得到了一组差向异构的二酸的混合物。其中(33)产生顺式二酸(33A),(34)产生反式二酸(34A)。(图中未画出)显然(34A)位阻比(33A)小,故(33A)会通过酰胺羰基的酮式-烯醇式互变异构,转化为(34A)。最后酸化(34A),再用重氮甲烷处理,可得到纯的(34)。随后让(34)同时与甲醇和苯硫酚反应转化成(35)。这确保了咪唑尾状长链的特异性。然后进行臭氧化反应生成硫酯(图中未画出),进一步用氨处理硫酯得到含醛基的酰胺(36),再用硼氢化钠进行醛的还原反应英语Carbonyl reduction甲磺酰化,然后用溴化锂溴化得到溴化物(37)。最后一步将酰胺基脱水成基完成AD环合成[17]

Vitamin B12 AD ring part IV
维生素B12AD环合成(二)

C环合成[编辑]

C环合成的起始原料是手性(+)-樟脑醌(38[18],然后三氟化硼乙酸酐存在时与之加成,使其转化为三甲基环己烯酸乙酯(39),这个反应最早由玛拿西(Manasse)和塞缪尔(Samuel)于1902年首创[19]。下一步酯水解成羧酸(40),然后酰胺化成为酰胺41),再进行臭氧化反应得到有机臭氧化物42)。该物质可用甲醇还原成丁二酰亚胺43),然后用盐酸的甲醇溶液处理生成内酰胺44),最后热解完成C环的合成(45)。

Vitamin B12 BC ring part I
维生素B12C环合成

B环合成[编辑]

B环合成的起始原料是3-甲基-4-氧代-2-戊烯酸46),它与丁二烯氯化锡作用下经Diels-Alder反应形成外消旋的六元环化合物(47)。该反应是立体专一性的,甲基和羧基处于顺式,此后这被证明是一个同面的“4+2”环加成反应。使用α-苯乙胺进行手性拆分得到有光学活性的异构体(47)。用铬酸处理(47)的过程中发生了一个串联反应:(47)中的双键先被氧化,生成三元羧酸中间体(48),再经两次分子内酯化得到双内酯49)。通过一次Arndt–Eistert反应在羧酸α位插入一个亚甲基(50),再与反应生成内酰胺51),最后与五硫化二磷反应获得硫内酰胺(52[20]

Vitamin B12 BC ring part II
维生素B12B环合成

BC环偶联[编辑]

B环(52)和C环(45)在过氧化苯甲酰和盐酸作用下发生反应,形成含烯基硫醚官能团的化合物(53)。该反应的机理可能为:(52)先被过氧化苯甲酰氧化,生成含二硫键的二聚中间体(图中未画出),然后该二聚体在酸存在下被(45)进攻,得到产物(53)和原料(52)。(53)与亚磷酸三乙酯进行一次Eschenmoser去硫反应英语Eschenmoser sulfide contraction脱除硫原子,形成含烯胺亚胺官能团的化合物(54)。然后依此用氟硼酸三乙基𨦡英语Triethyloxonium tetrafluoroborate硫化氢处理(54),使之转化为硫内酰胺(55[21]

Vitamin B12 BC ring part III
维生素B12BC环系合成

AD、BC环偶联[编辑]

图中右侧的BC分子(氰溴化物(37))和左侧的AD部分(丙酸酯部分外消旋化硫代右前体55)(thiodextrolin,名称的来历详见注释[22]))在叔丁醇钾的催化下,经过一个硫离子中间体生成硫醚56)。然后使用氰乙基膦三氟乙酸环丁砜进行合成过程的第二次Eschenmoser去硫反应英语Eschenmoser sulfide contraction,得到氰基咕啉内酯前体[23]57)(cyanocorrigenolide),同时C环的丙酸酯基团也被外消旋化。由于两部分巨大的空间位阻,这样的偶联是至今为止唯一成功的方法。用五硫化二磷4-甲基吡啶处理(57),将其中的内酰胺内酯基团分别转化为硫代酰胺硫代内酯,生成二硫代氰基咕啉内酯前体58)(dithiocyanocorrigenolide)。(58)再和氟硼酸三乙基𨦡英语Triethyloxonium tetrafluoroborate作用,产生S-甲基衍生物(59)。然后二甲胺与之发生亲核酰基取代反应,打开硫代内酯环,并通过硫离子从甲基上的消除生成一个含环外烯键的中间体(图中未画出)。该中间体先后与氯化钴、氰化钾反应,得到钴配合物(60)。配合物(60)曾在一个早期模板定向合成的过程中被分离出来。[24]

Vitamin B12 BCAD contruction
维生素B12AD、BC环偶联(一)

最后由(60)到(61)的成环反应是受形成钴配合物推动的,这是在1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和二甲基乙酰胺的条件下进行另一种的去硫反应。该反应伴随着环C中丙酸酯基团的外消旋化。再用乙酸氧化形成内酯(62),并恢复B环的尾状丙酸酯基团的正确立体化学性质[11]

最后的努力目标是在(62)的5号位和15号位引入甲基。因为10号位被充分屏蔽,该物质与苄基氯甲基醚反应生成含两个氯甲基的中间体(图中未画出),后者可用苯硫酚进一步转换成二硫代苯基化合物(63),产物分离需要使用薄层色谱法。然后用雷尼镍加氢脱硫,该还原反应同时将内酯环打开使之成为羧酸,再用重氮甲烷与之反应生成酯(64[25]

Vitamin B12 BCAD construction part II
维生素B12AD、BC环偶联(二)

在这个阶段,混合物异构体的数目通过高效液相色谱法减少到两个,也就是(65)中C环13号位的外消旋丙酸酯基团。与硫酸的反应将氰基转化为酰胺基(66),但C环13号位的立体化学性质再次被破坏。产量较少的所需异构体(67)再次用高效液相色谱法分离出来。(67)在乙酸钠存在下与二氧化氮四氯化碳溶液反应,其中的酰胺基转化为羧基,生成(68)。(改进方法是用环己基硝酮(cyclohexylnitrone)和四氟硼酸银来完成这一步反应)。最后一步(68)在氨-氯化铵溶液中反应,六个酯基转化成钴啉胺酸中的酰胺基(69[26]

Vitamin B12 BCAD construction part III
维生素B12AD、BC环偶联(三)

参考资料[编辑]

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  2. ^ Nicolaou, K.C.; Corey, E.J. Sorensen ; with a foreword by E.J. Classics in total synthesis : targets, strategies, methods 1st ed., 5th reprint. Weinheim [u.a.]: VCH. 2003. ISBN 978-3-527-29231-8. 
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  13. ^ Benfey等 2001,第304页
  14. ^ Benfey等 2001,第321页
  15. ^ Benfey等 2001,第331页
  16. ^ corr并不代表该物质含咕啉环,只是命名者希望用该物质合成咕啉环,参见 Benfey等 2001,第329页。该物质的名称在丹麦语中是基石(英语cornerstone)的意思,参见 Adi l Ghani Khan, S V Eswara, Woodward's Synthesis of Vitamin B,archive,archive
  17. ^ Benfey等 2001,第329页
  18. ^ 樟脑醌可由樟脑二氧化硒氧化制得,参见:Organic Syntheses Coll. Vol. 10, p.204 (2004); Vol. 79, p.125 (2002). PDF,archive,archive
  19. ^ Manasse, O.; Samuel, E. Reactionen des Campherchinons. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1902-07-01, 35 (3): 3829–3843. doi:10.1002/cber.190203503216. 
  20. ^ Benfey等 2001,第374页
  21. ^ Benfey等 2001,第340页
  22. ^ 当时各个研究小组使用名称并不一致,该名称由Zürich小组提出,dextro是右边的意思,lin是一个代号,此外也有其他名称,参见 Benfey等 2001,第334页
  23. ^ 此处的corrigen可能是指生成咕啉的前体,参见 Benfey等 2001,第309页。此外corrigen也是夹竹桃苷的意思,但两者结构并不相似。
  24. ^ Benfey等 2001,第309页
  25. ^ Benfey等 2001,第437页
  26. ^ Benfey等 2001,第450页

参考书目[编辑]

外部链接[编辑]