维生素B12全合成

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钴胺素,也被称作维生素B12

维生素B12全合成在化学中是指对复杂的生物分子维生素B12全合成。所谓全合成,即是通过有机化学方法合成人类所需而又产量稀少的天然产物。它的全合成路线最早在1973年由罗伯特·伯恩斯·伍德沃德阿尔伯特·艾申莫瑟的团队提出[1],人们认为其是有机合成领域的经典之作[2][3][4][5]

伍德沃德1968年在纯粹与应用化学上发表的论文是讲座的转录本[6][7]。而艾申莫瑟于1977年在科学杂志上发表的论文也是由讲座修改而来的[8]。维生素B12的晶体结构在1956年已经由多萝西·克劳福特·霍奇金X射线衍射方法测定[9]。这项全合成也是化学领域的重大突破,因为其中的一步关键反应为1982年分子轨道对称守恒原理提出的奠定了基础[10]

分子结构[编辑]

维生素B12分子的核心是一个与离子配位咕啉环结构(图中用红色标出)。与该家族的维生素中有含钴配体和含配体维生素有关的全合成称作氰钴胺全合成。咕啉环的边缘通过C1和C2间隔基与甲基8)和酰胺基(9)相连。第七个酰胺基是长链的N-烷基,其中包含一个异丙醇基、一个磷酸基、一个核糖基和一个二甲基苯并咪唑基。咪唑环上的一个氮原子是与中心钴原子配位的第五个氮原子。咕啉环上总共有多达九个手性碳原子,这给它的合成增加了难度[11]

VitaminB12 overview
维生素B12的结构

逆合成分析[编辑]

逆合成的第一步很简单。早在1960年,伯恩豪尔就提出尾状的长链可以用酰胺水解反应从维生素B12中离去,得到钴啉胺酸后可以再替换上其他基团[12]。伍德沃德与艾申莫瑟尝试的是一项严格的中继合成,因为合成目标只是钴啉胺酸,并没有包括前人已经完成的尾状长链的连接[11]

Vitamin B12 retrosynthesis
维生素B12逆合成

C5和C15上的甲基只有在咕啉环核心构建完成才能引入。该核心可由左侧的AD部分(III)和右侧的BC部分(IV)合成。由于空间位阻,两部分直接成环是不可行的,而在含硫试剂作用则可行。

合成路线[编辑]

A环合成[编辑]

A环的合成首先由间甲氧基苯胺1)和乙偶姻2)进行缩合反应得到希夫碱甲氧基甲基吲哚(3),然后与炔丙基碘4)的格氏试剂反应生成炔丙基假吲哚(5)。该物质在三氟化硼氧化汞的催化下于甲醇中反应,经过甲基被迫处于顺式的中间体(6)(亲电加成)发生关环反应得到(7[13]

VitaminB12 AD ring part A
维生素B12AD环A部分

该化合物以两种对映异构体外消旋体形式存在,使用(-)-α-苯乙基异氰酸酯进行手性拆分可以分离出(+)旋光性的异构体[11]

Vitamin B12 chiral resolution
维生素B12A环手性拆分

D环合成[编辑]

D环的合成是从手性的(S)-樟脑8)在羟胺作用下转化为9)开始的,然后通过水解转化为酰胺10),继续反应得到内酰胺(11)(酸-胺缩合),N-亚硝基化合物12)、重氮化合物13)和环戊烯衍生物(14)(卡宾甲基插入)。使用氢化铝锂还原得到醇(15),再用铬酸氧化得到16),然后用(亚甲基甲酸甲酯)三苯基膦进行一次Wittig反应生成反式烯烃17),最后水解生成羧酸18[14]

Vitamin B12 AD ring part B
维生素B12D环合成

AD环偶联[编辑]

胺(7)和羧酸(18)在酰氯作用下缩合成酰胺19),然后在叔丁醇中用叔丁醇钾处理,发生Michael加成反应得到氢原子处于反式的三环化合物(20)。对将要进行芳香环部分还原的底物上保护基,其中一个羰基与乙二醇反应生成缩酮21)另一个与亚胺离子的盐(氟硼酸三乙基𨦡英语Triethyloxonium tetrafluoroborate)在甲醇钠的甲醇溶液中反应生成烯醇醚22)和原酰胺23)。在甲苯中加热逸出甲醇可得到烯醇醚(24)。Birch还原反应生成四烯(25),再用酸处理得到二酮(26),也被称为异环戊烯酮(pentacyclenone[15]

Vitamin B12 AD ring part III
维生素B12AD环合成(一)

26中的第二个保护基乙缩醛通过酸解转换为酮(27)。单肟(28)(位阻比酮羰基更大)可以由二肟的选择性水解(亚硝酸乙酸催化)制得。新的第二个氮原子是构建AD环关环时需要的。环戊烯环以及环己烯酮环经臭氧化反应氧化生成三酮(29),然后1,5-二酮单元进行一次羟醛缩合反应四氢吡咯乙酸酯)生成六元环(30),并伴随着肟基的甲苯磺酰化,用高碘酸再次氧化打开六元环,最后用重氮甲烷酯化得到酯基(31[11]。通过Beckmann重排(甲醇、聚苯乙烯磺酸钠英语sodium polystyrene sulfonate、2小时、170 °C)得到未拆分的内酰胺32),它进一步经胺羰缩合反应英语Alkylimino-de-oxo-bisubstitution、羟醛缩合反应得到四环化合物(33α-咕啉去甲基甾酮α-corrnorsterone)(中文名称的来历详见注释[16])。这种内酰胺化合物不易开环,因为丙酸酯侧链的立体化学不相符。α化合物因此在过量的碱作用下被转化为它的差向异构体34),然后再次酸化并用重氮甲烷处理。差向异构体随后同时与甲醇和苯硫酚反应转化成35。这确保了咪唑尾状长链的特异性。然后进行臭氧化反应生成36),同时氨将硫酯转化为酰胺,再用硼氢化钠进行醛的还原反应英语Carbonyl reduction甲磺酰化,然后用溴化锂溴化得到溴化物(37)。最后一步将酰胺基脱水成基完成AD环合成[17]

Vitamin B12 AD ring part IV
维生素B12AD环合成(二)

C环合成[编辑]

C环合成的起始原料是手性(+)-樟脑醌(38[18],然后三氟化硼乙酸酐存在时与之加成,使其转化为三甲基环己烯酸乙酯(39),这个反应最早由玛拿西(Manasse)和塞缪尔(Samuel)于1902年首创[19]。下一步酯水解成羧酸(40),然后酰胺化成为酰胺41),再进行臭氧化反应得到有机臭氧化物42)。该物质可用甲醇还原成丁二酰亚胺43),然后用盐酸的甲醇溶液处理生成内酰胺44),最后热解完成C环的合成(45)。

Vitamin B12 BC ring part I
维生素B12C环合成

B环合成[编辑]

B环合成的起始原料是3-甲基-4-氧代-2-戊烯酸46),它与丁二烯氯化锡作用下经Diels-Alder反应形成外消旋的六元环化合物(47)。该反应是立体专一性的,甲基和羧基处于顺式,此后这被证明是一个对旋电环化反应。使用α-苯乙胺进行手性拆分得到有光学活性的异构体(47)。用铬酸氧化双键生成三元羧酸中间体(48),经两次分子内酯化得到双内酯49)。通过一次Arndt–Eistert反应在羧酸α位插入一个亚甲基(50),再与反应生成内酰胺51),最后与五硫化二磷反应获得硫内酰胺(52[20]

Vitamin B12 BC ring part II
维生素B12B环合成

BC环偶联[编辑]

B环(52)和C环(45)在过氧化苯甲酰和盐酸作用下形成硫桥键(53)。先进行一次Eschenmoser去硫反应英语Eschenmoser sulfide contraction硫原子在亚磷酸三乙酯的位阻影响下形成烯胺亚胺54),然后内酰胺基团在氟硼酸三乙基𨦡英语Triethyloxonium tetrafluoroborate硫化氢存在下转化为硫内酰胺(55[21]

Vitamin B12 BC ring part III
维生素B12BC环系合成

AD、BC环偶联[编辑]

图中右侧的BC分子(氰溴化物(37))和左侧的AD部分(丙酸酯部分外消旋化硫代右前体55)(thiodextrolin,名称的来历详见注释[22]))在叔丁醇钾的催化下,经过一个硫离子中间体生成硫醚56)。然后使用氰乙基膦三氟乙酸环丁砜进行合成过程的第二次Eschenmoser去硫反应英语Eschenmoser sulfide contraction,得到氰基咕啉内酯前体[23]57)(cyanocorrigenolide),同时C环的丙酸酯基团也被外消旋化。由于两部分巨大的空间位阻,这样的偶联是至今为止唯一成功的方法。内酰胺内酯基团在五硫化二磷4-甲基吡啶氟硼酸三乙基𨦡英语Triethyloxonium tetrafluoroborate作用下生成二硫代氰基咕啉内酯前体58)(dithiocyanocorrigenolide)和S-甲基衍生物(59)。然后二甲胺与之加成并打开硫内酯环,并通过硫离子从甲基上的消除生成一个环外烯键。一个早期模板定向合成该化合物的例子以钴加合物的形式分离出它[24]

Vitamin B12 BCAD contruction
维生素B12AD、BC环偶联(一)

最后由(60)到(61)的成环反应是受形成钴配合物推动的,这是在二氮杂二环壬烷二甲基甲酰胺的条件下进行另一种的去硫反应。该反应伴随着环C中丙酸酯基团的外消旋化。再用乙酸氧化形成内酯(62),并恢复B环的尾状丙酸酯基团的正确立体化学性质[11]

最后的努力目标是在5号位和15号位引入甲基。因为10号位被充分屏蔽,该物质与苄基氯甲基醚反应生成双(氯甲基)加合物,后者可用苯硫酚进一步转换成二硫代苯基化合物(63),产物分离需要使用薄层色谱法。然后用雷尼镍加氢脱硫,该还原反应同时将内酯环打开使之成为羧酸,再用重氮甲烷与之反应生成酯(64[25]

Vitamin B12 BCAD construction part II
维生素B12AD、BC环偶联(二)

在这个阶段,混合物异构体的数目通过高效液相色谱法减少到两个,也就是(65)中C环13号位的外消旋丙酸酯基团。与硫酸的反应将氰基转化为酰胺基(66),但C环13号位的立体化学性质再次被破坏。产量较少的所需异构体(67)再次用高效液相色谱法分离出来。酰胺基然后被来源于氯乙醛的环己基硝酮(cyclohexylnitrone)和四氟硼酸银转化为羧基(68)。最后一步中六个酯基与氨合氯化铵反应转化成钴啉胺酸中的酰胺基(69[26]

Vitamin B12 BCAD construction part III
维生素B12AD、BC环偶联(三)

参考资料[编辑]

  1. ^ Woodward, R. B. The total synthesis of vitamin B12. Pure and Applied Chemistry. 1973-01-01, 33 (1): 145–178. doi:10.1351/pac197333010145. 
  2. ^ Nicolaou, K.C.; Corey, E.J. Sorensen ; with a foreword by E.J. Classics in total synthesis : targets, strategies, methods 1st ed., 5th reprint. Weinheim [u.a.]: VCH. 2003. ISBN 978-3-527-29231-8. 
  3. ^ Nicolaou, K. C.; Vourloumis, Dionisios, Winssinger, Nicolas, Baran, Phil S. The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century. Angewandte Chemie International Edition. 2000-01-03, 39 (1): 44–122. doi:10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L. 
  4. ^ Eschenmoser, Albert. Vitamin B12: Experiments Concerning the Origin of Its Molecular Structure. Angewandte Chemie International Edition in English. 1988-01-01, 27 (1): 5–39. doi:10.1002/anie.198800051. 
  5. ^ Eschenmoser, A. Organische Naturstoffsynthese heute Vitamin B12 als Beispiel. Die Naturwissenschaften. 1974-12-01, 61 (12): 513–525. doi:10.1007/BF00606511. 
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  7. ^ Woodward, R. B. Recent advances in the chemistry of natural products. Pure and Applied Chemistry. 1971-01-01, 25 (1): 283–304. doi:10.1351/pac197125010283. 
  8. ^ Eschenmoser, A; Wintner, C. Natural product synthesis and vitamin B12. Science. 1977-06-24, 196 (4297): 1410–1420. doi:10.1126/science.867037. 
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  10. ^ Benfey等 2001,第370-376页
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 Adi l Ghani Khan, S V Eswara, Woodward's Synthesis of Vitamin B
  12. ^ Friedrich, W.; Gross, G., Bernhauer, K., Zeller, P. Synthesen auf dem Vitamin-B12-Gebiet. 4. Mitteilung Partialsynthese von Vitamin B12. Helvetica Chimica Acta. 1960-01-01, 43 (3): 704–712. doi:10.1002/hlca.19600430314. 
  13. ^ Benfey等 2001,第304页
  14. ^ Benfey等 2001,第321页
  15. ^ Benfey等 2001,第331页
  16. ^ corr并不代表该物质含咕啉环,只是命名者希望用该物质合成咕啉环,参见 Benfey等 2001,第329页。该物质的名称在丹麦语中是基石(英语cornerstone)的意思,参见 Adi l Ghani Khan, S V Eswara, Woodward's Synthesis of Vitamin B
  17. ^ Benfey等 2001,第329页
  18. ^ 樟脑醌可由樟脑二氧化硒氧化制得,参见:Organic Syntheses Coll. Vol. 10, p.204 (2004); Vol. 79, p.125 (2002). PDF
  19. ^ Manasse, O.; Samuel, E. Reactionen des Campherchinons. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1902-07-01, 35 (3): 3829–3843. doi:10.1002/cber.190203503216. 
  20. ^ Benfey等 2001,第374页
  21. ^ Benfey等 2001,第340页
  22. ^ 当时各个研究小组使用名称并不一致,该名称由Zürich小组提出,dextro是右边的意思,lin是一个代号,此外也有其他名称,参见 Benfey等 2001,第334页
  23. ^ 此处的corrigen可能是指生成咕啉的前体,参见 Benfey等 2001,第309页。此外corrigen也是夹竹桃苷的意思,但两者结构并不相似。
  24. ^ Benfey等 2001,第309页
  25. ^ Benfey等 2001,第437页
  26. ^ Benfey等 2001,第450页

参考书目[编辑]

外部链接[编辑]