过氧化物酶体增殖物活化受体

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PPARα与γ的作用过程

過氧化物酶體增殖物活化受體 或稱為 脂小體增生活化受體(Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)在分子生物學的領域裡,是一組核受體蛋白 ,具有轉錄因子的功能,以調控基因表達[1]。這組核受體蛋白對高等生物的細胞分化發育新陳代謝碳水化合物英语Carbohydrate metabolism脂質英语Lipid metabolism蛋白質英语Protein metabolism)及癌变的發生有着關鍵的作用[2][3][4],能夠控制环境与饮食刺激。其中受体α主要参与肝细胞的氧化过程。受体δ则参与了脂肪细胞的分解过程,受体γ与脂肪细胞的生成过程有关,这两个受体被认为与肥胖有关。本类受体只有與视黄醇类X受体英语Retinoid X receptor(RXR)结合后才会发生作用[5]

过氧化物酶体增殖物活化受体α英语Peroxisome_proliferator-activated_receptor_alpha
Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
識別
符號 PPARA
替換符號 PPAR
Entrez 5465
HUGO 9232
OMIM 170998
RefSeq NM_001001928
UniProt Q07869
其他資料
基因座 22 q12-q13.1

命名和組織分布[编辑]

  PPARs屬于Ⅱ型核激素受體超級家族,其實質是一類配體調控的轉錄因子,在受到配體激動劑激活后,與目標基因啟動子內的反應元件結合,從而調控基因的轉錄過程[5]。目前發現有 3種亞 型 的 PPARs ,PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ。三種受體行使脂質傳感器的功能,協同調控多種基因序列的表達,調節重要的機體代謝。它們也是有效治療代謝性疾病(如II型糖尿病和動脈粥樣硬化)的藥物靶標。目前研究提示,PPAR活性的調節可能有效治療與代謝性綜合征相關的疾病,如肥胖等。其中以PPAR-γ的研究最為深入,PPAR-γ至少有三種亞型,包括PPAR-γ1、PPAR-γ2和PPAR-γ3。

  • α (alpha)英语Peroxisome_proliferator-activated_receptor_alpha[6]:PPAR-α在調節過氧化物酶體增殖劑基因轉錄活性和肝臟過氧化物酶增生中起重要作用。PPAR-α基因主要調節過氧化物酶體的β氧化途徑中的一些酶類,如:乙酰輔酶A氧化酶(ACO)、脂酰輔酶A水合酶/脫氫酶多功能酶(HD)、酮乙酰輔酶A硫解酶等。另外被激活的PPAR-α還可介導載脂蛋白apoA I表達;活化的PPAR-α促進脂蛋白脂肪酶合成,催化脂蛋白中的甘油三酯脂解成游離脂肪酸[20]。另外,有醫藥學方面的研究顯示PPAR-α基因與人糖尿病、動脈硬化、肥胖癥等疾病的形成有很大的相關。有關PPAR-α在AS損傷中表達的研究,已經證實了它影響血管內皮細胞、平滑肌細胞、單核/巨噬細胞中多種炎性介質基因的轉錄。PPAR-α在斑塊局部中也可發揮作用。由此可見,PPAR-α表達和/或激活可能對AS疾病的防治有益。貝特類調脂藥作為PPAR-α的合成配體,被廣泛用于高脂血癥的治療。目前尚無PPAR-α配體直接對泡沫細胞生物活性影響的報道。
  • β/δ (beta/delta)英语Peroxisome_proliferator-activated_receptor_delta:PPAR-β,一種具有多種配體和多種生理作用的核受體,在多種細胞中表達,可以被多種生理性配體包括LCFAs、前列腺素和維A酸激活,這種核受體在不同組織如脂肪組織、胎盤瘤、皮膚和小腸中,在調節這些激動劑的活性和生理作用中起重要作用。PPAR-β在骨骼肌和棕色脂肪中可控制脂肪酸代謝,至少在某種程度上說明,PPAR-β激動劑對肥胖動物起有益作用。在骨骼肌和脂肪細胞中,脂肪酸的消耗作用可以解釋PPAR-β激動劑增加胰島素敏感性和減輕肥胖動物的脂質沉積。在肝臟、肌肉和脂肪組織中,通過限制甘油三酯的合成和聚集,脂肪酸燃燒可能促進這些組織中的胰島素敏感性。另外減少脂肪細胞中脂質聚集,可能使脂肪細胞趨化因子正常化,通過這種方式,可以增加肝臟和肌肉中的脂肪酸燃燒。通過對動物模型研究觀察,PPAR-β激動劑可以用于治療代謝綜合征,并且在與VSMC(血管平滑肌細胞)增殖有關的疾病(如原發性AS和再狹窄)的病理學中發揮重要作用,另外,用人工PPAR-β配基處理巨噬細胞,則減少了炎癥分子產物如單核細胞趨化蛋白1(MCP.1),顯示PPAR-β具有抗炎作用,此外配基還可單獨發揮抗炎作用。在體外實驗中,外源性前列環素2(PGI2)和內源性碳前列環素都能激活人結直腸癌細胞中的PPAR-β。人結直腸癌旁的纖維母細胞可能通過旁分泌PGI2激活結直腸癌細胞的 PPAR-β,發揮抑制癌細胞凋亡的作用[19]。
  • γ (gamma):作為脂肪細胞分化的一個主要的調節因子,被確定為協調內臟脂肪組織調節性T細胞的累積和功能的關鍵分子。近年來發現PPAR-γ在多種腫瘤細胞中表達,如乳腺癌、結腸癌、胃癌等[8],經PPAR-γ的受體作用后,能誘導上述細胞的分化和凋亡。

和代謝症候群的關係[编辑]

  代謝症候群之可能分子機轉,目前研究較多的有過氧小體增生活化受體 -γ (PPAR-γ),脂締素 (adiponectin) 及 C- 反應蛋白 (C-reactive protein) 這三個物質。PPAR-γ 在胰島素的敏感性上扮演著重要的調節角色 (Rangwala and Lazar, 2004)。 在脂肪組織剔除 PPAR-γ 基因的轉殖小鼠中,被發現有脂肪組織減少、血漿游離脂肪酸及三酸甘油酯濃度增加,以及瘦體素 (leptin) 與脂締素減少的情形發生。另一種將肝細胞之PPAR-γ基因剔除之A-ZIP-F-1小鼠中,則是明顯的觀察到胰島素阻抗與高血糖的情形 (Gavrilova and Reitman., 2003)。此外糖尿病患常用之降血糖藥物 thiazolidinedione (TZD) 可增加組織對胰島素的敏感性,其作用機制即為為活化 PPAR-γ (Hardie, 2003)。由此可知 PPAR-γ 與胰島素阻抗的生成有關,可能進而造成了代謝症候群的形成。

过氧化物酶体增殖物活化受体γ
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
220px
識別
符號 PPARG
Entrez 5468
HUGO 9236
OMIM 601487
RefSeq NM_005037
UniProt P37231
其他資料
基因座 3 p25

最近的研究指出『脂締素』可以增加胰島素刺激的葡萄糖攝取,並抑制代謝症候群的發生。在肥胖患者中也發現其血液脂締素濃度有偏低的情形 (Matsuzawa et al., 2004)。臨床研究的報告更進一步指出具冠狀動脈疾病和血管病變的第 2 型糖尿病病人中,患者血漿脂締素有明顯減少的情形 (Chen et al., 2005)。推測脂締素在血管壁內皮屏障受損時,扮演有一定的生理角色。另外,脂締素已知可預 防改善 ob/ob 鼠的糖尿病與 apoE- 脂蛋白缺乏小鼠的動脈粥狀硬化 (Yamauchi et al., 2003)。換言之, 脂締素除了可改善代謝症候群的發生外,還可能在其後續發展成第 2 型糖 尿病與動脈粥狀硬化的過程中扮演保護的角色。 急性發炎時,肝臟會製造大量 的 C- 反應蛋白,使人體血漿中的濃度上升,且可高達正常值的 1,000 倍 (Black et al., 2004)。近來的研究則指 出 apoE- 脂蛋白缺乏小鼠中發現 C- 反應蛋白的大量表現且會加速主動脈動脈粥狀硬化的情形。C- 反應蛋白會與氧化的低密度脂蛋白 (oxidized LDL) 結合,而使主動脈內皮細胞中細胞粘著分子和一氧化氮的合成增加 (Paul et al., 2004)。而臨床研究中也發現,增高的血漿 C- 反應蛋白和胰島素阻抗及代謝症候群的發生具正相關性,尤其是在女性中更為明顯 (Rutter et al., 2004),因此被認為與代謝症候群的產生具相關性。 除了上述的因子外,其他如腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor-α)、介白素 -6 (interleukin-6) ……等也被認為與代謝症候群的產生可能有關。 雖然至今確切的機轉仍未清楚,但一般相信罹患 該疾病的成因除遺傳因素外,在後天方面,主要還是與缺乏運動、生活習慣不良及飲食習慣不佳有關。因此想要預防或改善代謝症候群的 發生,主要還是得從增加運動量、改變生活作息 及改善飲食習慣著手。

預防代謝症候群,PPAR保健食品之開發[编辑]

  代謝症候群無論對個人或社會都造成了沈重的負擔,因此各國都急欲尋求防治之道。新的預防和治療代謝症候群策略是大致有如美國國家膽 固醇教育計畫成人治療第三版 (Adult Treatment Panel III of National Cholesterol Education Program) 之建議,必須同時針對肥胖、高血壓、糖尿病及心血管疾病等一起進行整合性的治療。而與代謝症候群具高關連性的兩個老化性疾病 - 第 2 型糖尿病和心血管疾病已被證明可用飲食來控制。因此利用健康食品來預防或改善代謝症候群應有其發展的可行性。

  國家衛生研究院前院長蘇益仁曾提及PPAR是與代謝有關的啟動因子,就像啟動代謝機制的關鍵鑰匙,協助調節生理機能以維持健康。國家衛生研究院研究團隊,歷時兩年多的冷光平台篩選研發,首度發現PPAR「過氧化物媒體增殖物活化受體」(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors)黃金五效複方,從逾百種植物萃取中,找出紅麴、綠藻、苦瓜、大豆蛋白、甘草五項植物精華,依黃金比例融和後完成的保健食品,經動物實驗證實,有助調節血糖與血脂代謝。

参考文献[编辑]

  1. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, Grimaldi PA, Kadowaki T, Lazar MA, O'Rahilly S, Palmer CN, Plutzky J, Reddy JK, Spiegelman BM, Staels B, Wahli W. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev. 2006, 58 (4): 726–41. PMID 17132851. doi:10.1124/pr.58.4.5. 
  2. ^ Belfiore A, Genua M, Malaguarnera R. PPAR-gamma Agonists and Their Effects on IGF-I Receptor Signaling: Implications for Cancer. PPAR Res. 2009, 2009: 830501. PMC 2709717. PMID 19609453. doi:10.1155/2009/830501. 
  3. ^ Berger J, Moller DE. The mechanisms of action of PPARs. Annu. Rev. Med. 2002, 53: 409–35. PMID 11818483. doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018. 
  4. ^ Feige JN, Gelman L, Michalik L, Desvergne B, Wahli W. From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions. Prog. Lipid Res. 2006, 45 (2): 120–59. PMID 16476485. doi:10.1016/j.plipres.2005.12.002. 
  5. ^ 邹颖,王勇,吴效科. 过氧化物酶体增殖物活化受体与胰岛素抵抗 (PDF). 中国公共卫生. 2007, 23 (3): 371–372. 1001.0580(2007)03—0371.02 (中文). 
  6. ^ 呂維振. 肝臟搶劫大腦 瘦了肚子損了記憶. 科技新報. 2013-10-21 [2013-10-23] (中文(繁體)‎). 

  7.FU Xiao-ya, HUANG Xian,Hainan Provincial Institute for Drug Control. Haikou 570216, Hainan ,P .R. China; 過氧化物酶體增殖劑激活受體的研究進展和應用前景 醫源世界 2012-5-21 8.吳亮宜, 代謝症候群之介紹與 相關保健食品之開發 食品科技, 2007年第11期, P45-51