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青蒿素

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青蒿素
Artemisinin.svg
Artemisinin - 3D - Stick Model.png
系统(IUPAC)命名名称
(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-Octahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one
临床数据
给药途径 口服、栓剂
识别信息
CAS注册号 63968-64-9 ✗
ATC代码 P01BE01
PubChem CID: 68827
ChemSpider 62060 ✓
UNII 9RMU91N5K2 ✓
KEGG D02481 ✓
ChEBI CHEBI:223316 ✓
ChEMBL CHEMBL77 ✗
其他名称 Artemisinine, Qinghaosu
化学数据
化学式 C15H22O5
摩尔质量 282.332 g/mol
物理数据
密度 1.24 ± 0.1 g/cm3
熔点 152至157 °C(306至315 °F)
沸点 分解

青蒿素拼音Qīnghāosù注音ㄑㄧㄥ ㄏㄠ ㄙㄨˋ英语Artemisinin,也称黄花蒿素)及其衍生物是现今所有药物中起效最快的抗恶性疟原虫疟疾[1] 使用包含青蒿素衍生物在内的青蒿素联合疗法是现今全球范围内治疗恶性疟原虫疟疾的标准方法。青蒿素提取自中医使用的中药黄花蒿

化学上,青蒿素是少见的一种含有过氧桥倍半萜内酯类化合物。普遍认为这种过氧化结构与青蒿素的抗疟活性有关。已知其他多种天然来源的含有过氧桥的化合物。[2]

世界卫生组织明确指出不要单独使用青蒿素进行治疗[3],因为有研究指出这会增加疟原虫的耐药性。已证明使用包括青蒿素在内的多要联合疗法治疗疟疾同时具有很好的效果和耐受性。使用青蒿素来治疗间日疟原虫疟疾也越来越普遍,并且使用其来治疗癌症也是近来研究的课题之一。[4]

1969年-1972年间,屠呦呦领导的523课题组发现并从黄花蒿中提取了青蒿素[5]。屠呦呦也因此获得2011年拉斯克奖临床医学奖[6]和2015年诺贝尔医学奖[7]

医疗用途[编辑]

单纯性疟疾[编辑]

重症疟疾[编辑]

癌症[编辑]

蠕虫寄生虫[编辑]

作用机制[编辑]

青蒿素无论在体内和体外的实验中均对疟疾有很好的杀灭效果。[8]

青蒿素的作用机制尚不十分清楚,主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体功能。青蒿素通过影响疟原虫红内期的超微结构,使其膜系结构发生变化。由于对食物泡膜的作用,阻断了疟原虫的营养摄取,当疟原虫损失大量胞浆和营养物质,而又得不到补充,因而很快死亡。其作用方式是通过其内过氧化物(双氧)桥,经血红蛋白分解后产生的游离所介导,产生不稳定的有机自由基及/或其他亲电子的中介物,然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物,而使疟原虫死亡。[9]

自由基的抗疟作用[编辑]

青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团,青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生自由基,继而氧化性自由基与疟原虫蛋白质中的活性残基(例如半胱氨酸残基中的巯基)形成共价键,使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳自由基发挥烷化作用使疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可。[8]

对红内期疟原虫的直接杀灭作用[编辑]

青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜-线粒体的功能,阻断宿主红细胞为其提供营养,从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用。[8]

抑制 PfATP6 酶的抗疟作用[编辑]

有研究推测青蒿素及其衍生物对 PfATP6英语PfATP6(Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6)具有强大而特异的抑制效果。PfATP6 是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网/内质网钙ATP(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase,SERCA)。青蒿素抑制 PfATP6,使疟原虫胞浆钙离子浓度升高,引起细胞凋亡,从而发挥抗疟作用。[8]

耐药性[编辑]

有报道称早在2003年和2004年,首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例就在泰国柬埔寨边界出现。2005年以来,治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨缅甸越南老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。[8]

不良反应[编辑]

少数部分病人可能会出现轻度恶心呕吐腹泻,存在胚胎毒性,孕妇慎用。

性质[编辑]

碳酸钾甲醇溶液处理青蒿素得到的产物
硫酸-乙酸处理青蒿素得到的产物

物理性质[编辑]

青蒿素在常温下是一种无色针状晶体,密度1.3g/cm3,比旋光度+68°(C=1.6,溶剂氯仿),几乎不溶于水,易溶于氯仿、乙酸乙酯;常压下熔点156℃-157℃。青蒿素属于正交晶系空间群D2-P212121,晶胞参数a = 24Å b= 9.4Å c= 6.3Å。其红外光谱具有δ-内酯羰基的吸收(1745cm-1)和过氧键的吸收(831、881、1115cm-1);其质谱具有质荷比为250的吸收,对应的物种为分子脱去过氧桥后形成的分子离子。[10][11][12]

化学性质[编辑]

青蒿素是一种内酯,因而可以与盐酸羟胺发生反应,产物遇铁离子显色。虽然青蒿素含有过氧键,但相较于其他的过氧化物,青蒿素化学性质较为稳定,加热到熔点仍不分解。青蒿素可被三苯膦碘离子定量地还原,这一反应可用于定量分析。在常压和钯-碳酸钙催化下,青蒿素的过氧键可被氢气还原,生成氢化青蒿素(C15H22O4)。以硼氢化钠处理青蒿素,则内酯的羰基被还原,生成半缩醛还原青蒿素(C15H24O5)。[10][11][13]

室温下以碳酸钾甲醇溶液处理青蒿素一小时,酸化后可以得到一种含有环氧基团的五元环内酯(C15H20O4);以硫酸-乙酸处理青蒿素可以得到另一种五元环内酯(C14H20O3)。[10]

制法[编辑]

青蒿素在黄花蒿中的生物合成[编辑]

青蒿素的生物合成

全合成[编辑]

1982年,Hoffmann La Roch公司的研究员G.Schmid和W.Hofheinz以薄荷醇为原料首次完成了青蒿素全合成。稍后,上海有机所的周维善等人以香草醛为原料完成了这一全合成。至2003年已有十余种青蒿素全合成路线。这些路线的起始物包括薄荷酮3-蒈烯环己烯酮[14][15][16][17]

青蒿素全合成的逆合成分析

逆合成分析的角度看,青蒿素的一个特点是它的结构中含有一个1,2,4-三噁唑环。该环实际上是一个缩酮-缩醛-内酯体系的一部分,可以由上图中α-过氧羟基醛(A)经缩合反应构建。过氧羟基醛(A)又可以由醛(B)的烯醇醚或类似化合物经过氧化反应获得。过氧化是青蒿素合成中的关键步骤,尽管不同的路线采用不同的方法引入过氧基团,这步反应产率总是比较低。[16][17][18]

Schmid等人、Ravindranathan等人、Lansbury等人、周维善等人利用烯醇醚在低温、光照和光敏剂存在下与单线态的氧分子发生的[2+2]环加成反应产生四员环中间体,然后开环形成过氧化物;Avery等人则利用烯基硅烷的反常臭氧化反应引入过氧基团。用酸处理过氧化产物就可以得到青蒿素。[16][19]

引入过氧基团的两种策略

1989年,Nancy Acton等人发现,在低温和光照下,二氢青蒿酸可以被两当量的氧气直接氧化成青蒿素,产率17%-32%。后续研究表明在反应中,二氢青蒿酸先与一分子单线态氧发生烯反应,生成过氧化物。再与另一分子三线态氧反应,开环生成α-过氧羟基醛(A),最后脱水产生青蒿素。不久这一反应就被用于改进青蒿素的全合成路线。[16][20][21][22][23]

发现历史[编辑]

20世纪60年代,越南战争时期,越南民主共和国(北越)军队受到疟疾困扰。为此,北越向中国求援。于是,时任中国共产党中央委员会主席毛泽东国务院总理周恩来向中国大陆的顶级科学家下令,要求他们帮助研发相关药物。当时,中国的形势因为文化大革命的开展正开始逐渐失控,但是,由于命令来自毛泽东本人,该项目得以进行。1967年5月23日,“疟疾防治药物研究工作协作会议“召开,代号为523项目的抗疟药物研究正式工作开展。在接下来14年中,来自60所军民机构的500位科学家参与了此项目。[24][25]

1969年,北京中医研究院加入该研究组,屠呦呦担任研究组长。该组从2000余种中药中筛选出640余种可能具有抗疟活性的药方,并以这些药方所涉的200余种植物制成380余种提取物。通过检验这些提取物对患疟疾小鼠的作用发现常山提取物抗疟作用最强,而青蒿提取物的实验结果不够稳定。在山东中医药研究所、云南省药物研究所的帮助下,研究人员发现药用青蒿中,学名黄花蒿(英语Artemisia annua L)者有效而学名青蒿(英语Artemisia apiacea Hance)者无效;而且提取温度过高会破坏其中的活性成分。1971年下半年,研究组在低温下用乙醚提取黄花蒿叶片,除去提取物中的酸性物质后,发现剩下的部分无毒而且对实验动物有100%的疗效。1972年,对该提取物进行了临床试验,结果良好。当年年底,研究组从提取物中分离出一种无色晶体,并测定了熔点和分子量。山东省中医药研究所和云南省药物研究所随即独立重现了上述实验。该物质后来被统一命名为青蒿素。1973年9月,青蒿素首次用于临床。[26][27][17]

与此同时,项目组开始着手研究青蒿素的结构。该工作由北京中医研究院和上海有机所共同完成。至1975年初,已确定青蒿素的分子式为C15H22O5,是一个含有六员环内酯的倍半萜。4月,北京药物所在项目组内部会议上报告了鹰爪素的结构。受到鹰爪素结构的启发,上海有机所设计实验证实青蒿素含有过氧键。1975年底,中科院生物物理所通过XRD确定了青蒿素的分子结构和相对构型。随后又通过旋光色散法测定了绝对构型。由于涉密,1979年这些研究成果才陆续发表。[26][27][17][28]

衍生物[编辑]

引用[编辑]

  1. ^ White NJ. Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial drugs in vivo. Antimicrob. Agents Chemother. July 1997, 41 (7): 1413–22. PMC 163932. PMID 9210658. 
  2. ^ Royal Society of Chemistry. Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs. Education in Chemistry. July 2006. 
  3. ^ WHO calls for an immediate halt to provision of single-drug artemisinin malaria pills. WHO. 19 January 2006. 
  4. ^ Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN. Artemisinin combination therapy for vivax malaria. Lancet Infect Dis. June 2010, 10 (6): 405–16. doi:10.1016/S1473-3099(10)70079-7. PMC 3350863. PMID 20510281. 
  5. ^ 米勒·路易斯(Louis H. Miller)和苏新专(Xin-zhuan Su). 青蒿素:源自中草药园的发现. 《细胞》 (CAMBRIDGE, MA 02139, USA: Cell Press). 2011-09-16, 146 (6): 855–858. doi:10.1016/j.cell.2011.08.024. ISSN 0092-8674. PMID 21907397. 
  6. ^ 屠呦呦获2011年拉斯克奖. 科学网. 2011-09-12 [2011-09-13]. 
  7. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 - Nobel Prize
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 2015 诺贝尔生理学或医学奖:青蒿素与疟疾. [6 October 2015]. 
  9. ^ 青蒿素栓_化生药说明书_临床用药参考. [6 October 2015]. 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 刘静明 倪慕云 樊菊芬 屠呦呦 吴照华 吴毓林 周维善. 青篙素 (Arteannuin) 的结构和反应. 化学学报. 1979年6月. 
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  12. ^ 王宗德 孙芳华. 青蒿素理化性质及其测定方法的研究进展. 江西农业大学学报. 1999年. 
  13. ^ 李英 虞佩琳 陈一心 李良泉 盖元珠 王德生 郑亚平. 青篙素衍生物的合成. 化学学报. 1979年5月. 
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  16. ^ 16.0 16.1 16.2 16.3 周维善 许杏祥. Total Synthesis of the Antimalarial Sesquiterpene Peroxide Qinghaosu and Yingzhaosu A. Ace. Chem. Res. 1994年27期. 
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 17.3 吴毓林. 青蒿素———历史和现实的启示. 化学进展. 2009年11月. 
  18. ^ B.E. Maryanoff,A.B. Reitz. Advances in Medicinal Chemistry. Elsevier. 1999: 128. 
  19. ^ 金红霞 伍贻康. 有机过氧化物中过氧键的建立(引入)方法. 有机化学. 2005年. 
  20. ^ Ronald J. Rotht,Nancy Acton. A SIMPLE CONVERSION OF ARTEMISINIC ACID INTO ARTEMISININ. Journal of Natural Produrts. 1989年. 
  21. ^ Nancy Acton,Ronald J. Rotht. On the Conversion of Dihydroartemisinic Acid into Artemisinin. J. Org. Chem. 1992年第57期. 
  22. ^ Liu Hsing-Jang, Yeh Wen-Lung, Yeu Chew Sew. A total synthesis of the antimarial natural product (+)-qinghaosu. Tetrahedron Letters. 1993年7月. 
  23. ^ Mauricio Gomes Constantinoa, Milton Beltrame Jr.a, Gil Valdo José da Silvaa, Julio Zukerman-Schpectorb. A Novel Asymmetric Total Synthesis of (+)-Artemisinin. Taylor & Francis. 1996. 
  24. ^ DONALD G. McNEIL Jr. For Intrigue, Malaria Drug Gets the Prize. 《纽约时报》. 2012-01-16 [2012-01-17] (英文). 
  25. ^ 军事医学科学院总结60年抗疟历史再绘发展蓝图. 解放军军事医学科学院. 2011-09-26 (中文(简体)‎). 
  26. ^ 26.0 26.1 卢义钦. 青蒿素的发现与研究进展. 生命科学研究. 2012年6月. 
  27. ^ 27.0 27.1 刘春朝 王玉春 欧阳藩 叶和春 李国风. 青蒿素研究进展. 化学进展. 1999年2月. 
  28. ^ 王丹红. 周维善院士等讲述青蒿素结构的测定与全合成经过. 科学时报. 2008-12-02. 

外部链接[编辑]

  • 青蒿素 Artemisinin 中草藥化學圖像數據庫 (香港浸會大學中醫藥學院) (繁体中文)(英文)
  • 青蒿 Qinghao 中藥材圖像數據庫 (香港浸會大學中醫藥學院)
  • 黃花蒿 Huanghuahao 藥用植物圖像數據庫 (香港浸會大學中醫藥學院) (中文)(英文)
  • 青蒿 Qinghao 藥用植物圖像數據庫 (香港浸會大學中醫藥學院) (中文)(英文)
  • 青蒿素 (artemisinin) 化学空间 Chem-Station) (中文)(英文)

参见[编辑]