Notch信号通路

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Notch介导的相邻细胞间的邻分泌信号。
Notch信号转导步骤。

Notch信号通路是大多数多细胞生物体中存在的高度保守的细胞信号转导系统。[1]哺乳动物具有四种不同的notch受体,分别称为NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3, NOTCH4。Notch受体是单跨膜的受体蛋白。它是由大的胞外部分构成的异源寡聚体,通过钙依赖性的非共价作用与包含有短的胞外结构域,一个跨膜区域和一小段膜内结构域的notch蛋白相互作用。[2]

Notch信号通路提升了神经增殖过程中的增殖信号,而其活性被Numb所抑制,以促进神经分化。他在胚胎发育中起到重要的调控作用。

发现[编辑]

1914年, 约翰·S·德克斯特(John S. Dexter)注意到果蝇(Drosophila melanogaster)的翅膀上有缺口出现。 该基因的等位基因在1917年由托马斯·亨特·摩尔根(Thomas Hunt Morgan)确定。[3][4]其分子层面上的分析和测序由Spyros Artavanis-Tsakonas和迈克尔·扬(Michael Warren Young)在20世纪80年代独立进行。[5][6] 根据发育表型鉴定了两个线虫(C.elegans)中Notch基因的等位基因: lin-12[7]glp-1.[8][9]果蝇lin-12的克隆与部分序列同时由Iva Greenwald报道。[10]

作用机制[编辑]

Notch蛋白横穿过细胞膜,部分在细胞内而部分在细胞外。配体蛋白结合到胞外域后诱导蛋白切断并释放胞内域,胞内域进而进入细胞膜并调控基因表达。[11]

剪切模型最初在1993年基于在果蝇Notch 和线虫lin-12上的研究而提出。[12][13]对于这一模型,令人信服的证据来自于1998年在果蝇上的活体分析[14]以及细胞培养。.[15] 尽管这个模型在最初引来争议,[1]无可辩驳的证据在2011年被提供。[16][17]

受体通常被直接的细胞-细胞接触所触发。Notch能够使得细胞自我组织-一旦一个细胞表现出一定特性,这一特性可能会通过notch通路被相邻的细胞消除。从而,一群细胞通过相互影响形成一个大结构。由此可见,水平抑制机理对于Notch通路是很关键的。 lin-12Notch 介导双细胞的命运决定, 同时水平抑制也包括了放大初始差异的负反馈机制。[16]

Notch 级联包括了Notch和Notch配体以及细胞内把Notch信号转导到细胞核内的蛋白。Notch/Lin-12/Glp-1 受体家族[18] 被发现在果蝇和线虫的细胞命运特化中起作用。[19]


Notch1-DLL4复合体的晶体结构。表示为两个细胞间的作用。 (PDB ID: 4XLW)


外部链接[编辑]


参考文献[编辑]

  1. ^ 1.0 1.1 Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. Notch signaling: cell fate control and signal integration in development. Science. Apr 1999, 284 (5415): 770–6. Bibcode:1999Sci...284..770A. PMID 10221902. doi:10.1126/science.284.5415.770. 
  2. ^ Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A. A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling: the role of the disintegrin-metalloprotease TACE. Molecular Cell. Feb 2000, 5 (2): 207–16. PMID 10882063. doi:10.1016/S1097-2765(00)80417-7. 
  3. ^ Morgan TH. The theory of the gene. The American Naturalist. 1917, 51 (609): 513–544. doi:10.1086/279629. 
  4. ^ Morgan T. The theory of the gene revised. Yale University Press. 1928: 77–81 [2017-11-14]. ISBN 0-8240-1384-0. (原始内容存档于2018-06-28). 
  5. ^ Wharton KA, Johansen KM, Xu T, Artavanis-Tsakonas S. Nucleotide sequence from the neurogenic locus notch implies a gene product that shares homology with proteins containing EGF-like repeats. Cell. Dec 1985, 43 (3 Pt 2): 567–81. PMID 3935325. doi:10.1016/0092-8674(85)90229-6. 
  6. ^ Kidd S, Kelley MR, Young MW. Sequence of the notch locus of Drosophila melanogaster: relationship of the encoded protein to mammalian clotting and growth factors. Molecular and Cellular Biology. Sep 1986, 6 (9): 3094–108 [2017-11-14]. PMC 367044可免费查阅. PMID 3097517. doi:10.1128/mcb.6.9.3094. (原始内容存档于2019-10-18). 
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  9. ^ Priess JR, Schnabel H, Schnabel R. The glp-1 locus and cellular interactions in early C. elegans embryos. Cell. Nov 1987, 51 (4): 601–11 [2017-11-14]. PMID 3677169. doi:10.1016/0092-8674(87)90129-2. (原始内容存档于2018-11-05). 
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  14. ^ Struhl G, Adachi A. Nuclear access and action of notch in vivo. Cell. May 1998, 93 (4): 649–60 [2017-11-20]. PMID 9604939. doi:10.1016/S0092-8674(00)81193-9. (原始内容存档于2018-12-08). 
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  16. ^ 16.0 16.1 Greenwald I. Notch and the awesome power of genetics. Genetics. Jul 2012, 191 (3): 655–69 [2017-11-20]. PMC 3389966可免费查阅. PMID 22785620. doi:10.1534/genetics.112.141812. (原始内容存档于2017-11-10). 
  17. ^ Struhl G, Greenwald I. Presenilin-mediated transmembrane cleavage is required for Notch signal transduction in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jan 2001, 98 (1): 229–34. PMC 14573可免费查阅. PMID 11134525. doi:10.1073/pnas.98.1.229. 
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  19. ^ Singson A, Mercer KB, L'Hernault SW. The C. elegans spe-9 gene encodes a sperm transmembrane protein that contains EGF-like repeats and is required for fertilization. Cell. Apr 1998, 93 (1): 71–9. PMID 9546393. doi:10.1016/S0092-8674(00)81147-2.