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PITX2

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PITX2
Protein PITX2 PDB 1yz8.png
已知的結構
PDBOrtholog search: PDBe RCSB
識別號
别名PITX2;ARP1、​ASGD4、​Brx1、​IDG2、​IGDS、​IGDS2、​IHG2、​IRID2、​Otlx2、​PTX2、​RGS、​RIEG、​RIEG1、​RS、​paired like homeodomain 2
外部IDMGI109340 HomoloGene55454 GeneCardsPITX2
RNA表达模式
PBB GE PITX2 207558 s at fs.png
更多參考(基因)表达數據
直系同源
物種人類小鼠
Entrez
Ensembl
UniProt
mRNA​序列

NM_000325、NM_001204397、NM_001204398、NM_001204399、NM_153426、NM_153427、XM_024454090

NM_001042502、NM_001042504、NM_001286942、NM_001287048、NM_011098、XM_006501131、XM_006501132、XM_006501133

蛋白序列

NP_000316、NP_001191326、NP_001191327、NP_001191328、NP_700475、NP_700476、XP_024309858

NP_001035967、NP_001035969、NP_001273871、NP_001273977、NP_035228、XP_006501194、XP_006501195、XP_006501196

基因位置​(UCSC)Chr 4: 110.62 – 110.64 Mbn/a
PubMed​查找[1][2]
維基數據
檢視/編輯 人類檢視/編輯 小鼠

PITX2(Paired-like homeodomain transcription factor 2(類成對同源框轉錄因子2)/pituitary homeobox 2(垂體同源框2))是一個位於人第四號染色體上的基因,由其編碼的蛋白為PITX2[3][4][5]

功能[编辑]

PITX2蛋白屬於RIEG/PITX同源框蛋白家族,有一個屬於Bicoid英语Bicoid蛋白家族的同源結構域。從功能上說,PITX2是一種轉錄因子[6],主要調控前膠原賴氨酰羥化酶英语lysyl hydroxylase(procollagen lysyl hydroxylase)基因的表達。賴氨酰羥化酶參與眼、牙,以及腹部器官的發育過程。PITX2的轉錄調節活性受到催乳素的調節。 已發現人體內的PITX2有三種轉錄變體[5]

PITX2在發育中與左—右軸的建立及左右不對稱性的形成有關,比如左側中胚層英语lateral mesoderm、心臟、肺、脾的不對稱發育及早起胃腸道的彎折。已證明在非人脊椎動物中,PITX2的同源基因亦有這樣的功能。敲除小鼠的Pitx2基因後,會導致身體左側器官形態發育異常。PITX2本身的表達受到ASE增強子和NODAL英语NODAL蛋白的調控。目前的研究證據顯示NODAL蛋白主要調控頭部的PITX2基因表達,而ASE主要調控控制不對稱發展的PITX2基因的發展,如肝、脾的不對稱發展。在眼部發育中,PITX2能抑制眼外肌的自噬,並能控制其生長[7][8][9]。PITX2的三種轉錄變體PITX2a、PITX2b、PITX2c各自都有不重疊的不同功能[10]

PITX2亦參與了附肢形態形成。PITX2能調控MyoD基因的表達,使其在附肢形成過程中一直表達。MyoD基因與骨骼形態發生有關。研究表明Pixt2在肌肉中先於MyoD表達。要激活MyoD基因表達,PITX2首先會募集到MyoD的核心增強子上,然後激活MyoD的表達。Myf5、Myf6基因亦能調控MyoD的表達,但與PITX2之間互不影響。PITX2對附肢發育的調控依賴PAX3蛋白。在缺乏PAX3的情況下,即使PITX2表達附肢也無法形成。該實驗結果提示在調控通路中PITX2處於PAX3的下游,充當了PAX3和MyoD之間的中間體。總而言之,PITX2在附肢發育中是不可或缺的[11]

另外,有證據表明Pitx2在大鼠體內與性腺生成障礙有關[12]

臨床意義[编辑]

PITX2基因突變可能導致阿克森費爾德綜合徵英语Axenfeld-Rieger syndrome(Axenfeld-Rieger syndrome, ARS)、虹膜發育不良綜合徵英语iridogoniodysgenesis, dominant type(iridogoniodysgenesis syndrome, IGDS)等表現爲眼前間充質發育不良英语Anterior segment mesenchymal dysgenesis的病徵[5]

在惡性腫瘤中,PITX2常常會過表達。比如,甲狀腺癌[13]、 卵巢癌[14]和結腸癌[15]的PITX2表達水平都高於正常的非腫瘤組織。研究人員推測,腫瘤細胞的PITX2表達異常開啓,造成了細胞的惡性增殖。此前的研究表明PITX2會調控C-Myc以及細胞週期蛋白D1、D2的表達,這些事實支持上述假說[16][17][17]

研究表明,腎癌組織內,PITX2的表達能提高ABCB1英语ABCB1基因的表達強度。進一步研究表明,PITX2能與ABCB1基因的啓動子結合,使該基因表達。該基因編碼的蛋白能夠轉運多種藥物,使細胞對化療藥物的耐藥性增強。如果降低腎癌細胞內PITX2的表達強度,那麼細胞的增殖速度會減緩,化療藥物多柔比星(doxorubicin)對細胞的殺傷力也會增加[18]

人食管立方細胞瘤(esophageal squamous cell carcinoma(ESCC))中,PITX2的表達水平亦高於正常組織。臨床數據表明PITX2的表達強度與該腫瘤的擴散性成正比。患該癌症的病人,如果腫瘤PITX2表達強度較高,那麼對化療藥物會有較高的耐藥性.醫生因而可以通過PITX2的表達強度來預測食管立方細胞瘤病人接受化療後病情能得到多大程度的緩解[19]

PITX2的雜合突變可能導致法洛四聯症室間隔缺損房間隔缺損、大動脈轉位、心內膜缺損英语endocardial cushion defect(ECD)等先天性心臟病[20][21][22]。PITX2的突變是由可變剪接模式的改變引起。PITX2C的變體PITX2C對心血管發生最爲重要。如果該變體不表達,心血管發生就會出現問題。PITX2的一些突變會顯著降低PITX2的轉錄活性,以及PITX2和NKX2英语NKX2(NKX2在心血管發生中也扮演重要角色)之間的協同活性[20]。由PITX2突變產生的表型多樣,可能是由不同的遺傳背景、表觀遺傳修飾蛋白以及不同/延遲的外顯率造成[21]。值得注意的是PITX2的突變並不是造成先天性心臟病的主導因素,但會影響這些疾病的發展[22]

參考[编辑]

  1. ^ Human PubMed Reference:. 
  2. ^ Mouse PubMed Reference:. 
  3. ^ Arakawa H, Nakamura T, Zhadanov AB, Fidanza V, Yano T, Bullrich F, Shimizu M, Blechman J, Mazo A, Canaani E, Croce CM. Identification and characterization of the ARP1 gene, a target for the human acute leukemia ALL1 gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Apr 1998, 95 (8): 4573–8. PMC 22531. PMID 9539779. doi:10.1073/pnas.95.8.4573. 
  4. ^ Héon E, Sheth BP, Kalenak JW, Sunden SL, Streb LM, Taylor CM, Alward WL, Sheffield VC, Stone EM. Linkage of autosomal dominant iris hypoplasia to the region of the Rieger syndrome locus (4q25). Human Molecular Genetics. Aug 1995, 4 (8): 1435–9. PMID 7581385. doi:10.1093/hmg/4.8.1435. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 Entrez Gene: PITX2 paired-like homeodomain transcription factor 2. 
  6. ^ Logan M, Pagán-Westphal SM, Smith DM, Paganessi L, Tabin CJ. The transcription factor Pitx2 mediates situs-specific morphogenesis in response to left-right asymmetric signals. Cell. Aug 1998, 94 (3): 307–17. PMID 9708733. doi:10.1016/S0092-8674(00)81474-9. 
  7. ^ Campione M, Steinbeisser H, Schweickert A, Deissler K, van Bebber F, Lowe LA, Nowotschin S, Viebahn C, Haffter P, Kuehn MR, Blum M. The homeobox gene Pitx2: mediator of asymmetric left-right signaling in vertebrate heart and gut looping. Development. Mar 1999, 126 (6): 1225–34. PMID 10021341. 
  8. ^ Shiratori H, Yashiro K, Shen MM, Hamada H. Conserved regulation and role of Pitx2 in situs-specific morphogenesis of visceral organs. Development. Aug 2006, 133 (15): 3015–25. PMID 16835440. doi:10.1242/dev.02470. 
  9. ^ Zacharias AL, Lewandoski M, Rudnicki MA, Gage PJ. Pitx2 is an upstream activator of extraocular myogenesis and survival. Developmental Biology. Jan 2011, 349 (2): 395–405. PMC 3019256. PMID 21035439. doi:10.1016/j.ydbio.2010.10.028. 
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  19. ^ Zhang JX, Tong ZT, Yang L, Wang F, Chai HP, Zhang F, Xie MR, Zhang AL, Wu LM, Hong H, Yin L, Wang H, Wang HY, Zhao Y. PITX2: a promising predictive biomarker of patients' prognosis and chemoradioresistance in esophageal squamous cell carcinoma. International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer. Jun 2013, 132 (11): 2567–2577. PMID 23132660. doi:10.1002/ijc.27930. 
  20. ^ 20.0 20.1 Sun, Y. PITX2 loss-of-function mutation contributes to tetralogy of Fallot. Gene. 2016-02-15, 577: 258–264. PMID 26657035. doi:10.1016/j.gene.2015.12.001. 
  21. ^ 21.0 21.1 Zhao, C. PITX2 Loss-of-Function Mutation contributes to Congenital Endocardial Cushion Defect and Axenfold-Rieger Syndrome. PLOS ONE. 2015-04-20, 10: e0124409. PMC 4404345. PMID 25893250. doi:10.1371/journal.pone.0124409. 
  22. ^ 22.0 22.1 Dong, Wei. Novel Pitx2c loss-of-function mutations associated with complex congenital heart disease. International Journal of Molecular Medicine. 2014-01-14. doi:10.3892/ijmm.2014.168. 

拓展閱讀[编辑]

外部連結[编辑]


PITX2引用了美国国家医学图书馆提供的資料,这些資料属于公共领域