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干细胞

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干细胞
显示典型的亚显微结构特征的成体干细胞的透射电子显微照片
标识字符
拉丁文Cellula praecursoria
MeSHD013234
THH1.00.01.0.00028、​H2.00.01.0.00001
FMAFMA:63368
《解剖学术语》

干（gàn）细胞（stem cell）是一类具有自我更新[1][2]（self-renewal）能力和多向分化潜能[3][4]（multipotential differentiation）的细胞，在特定条件下可分化成多种功能细胞[5]（functional cell）、组织或器官。

干细胞的特色是较原始、未特化、未充分分化、具有再生各种组织器官的潜在功能，存在于所有多细胞组织里，能经由有丝分裂与分化来分裂成多种的特化细胞，而且可以利用细胞分裂来产生更多相同的干细胞。对哺乳动物来说，根据其“发育阶段”，干细胞分为两大类：胚胎干细胞与成体干细胞；根据其“发育潜能”分为四类：全能干细胞、多能干细胞、次多能干细胞（专能干细胞）和单能干细胞。

1960年代欧内斯特·麦卡洛克与詹姆斯·蒂尔在多伦多大学的发现，开启了研究干细胞的大门[6][7]。干细胞如今能以人工的方式生长或转变成数种特化细胞，经由细胞培养能形成各种特定组织（像是肌肉或神经）的组成细胞。可塑性高的成体干细胞已常态地运用在医疗上。干细胞的来源有很多，包括脐带血与骨髓等等。利用胚胎细胞培养与由自体移植（英语：Autotransplantation）取得的胚胎干细胞成长为具治疗性的复制体，也可望跻身未来的医疗方式之列[8]。医学研究者认为干细胞研究（也称为再生医学）有潜力通过用于修复特定的组织或生长器官，改变人类疾病的应对方法。但是美国政府的国家卫生研究院报告指出，“重要的技术障碍仍然存在，通过多年的集中研究才能克服[9]。”

研究历史

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干细胞的研究被认为开始于1960年代，在加拿大科学家恩尼斯特·莫科洛克和詹姆士·堤尔的研究之后。

1998年美国有两个小组分别培养出了人类的多功能干细胞（pluripotent stem cells）：

  • James A. Thomson在威斯康星大学领导的研究小组从人类胚胎组织中培养出了干细胞株。他们使用的方法是：人卵体外受精后，将胚胎培育到囊胚阶段，提取inner cell mass细胞，建立细胞株。经测试这些细胞株的细胞表面marker和酶活性，证实他们就是全能干细胞。用这种方法，每个胚胎可取得15－20干细胞用于培养。
  • John D. Gearhart在约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）领导的另一个研究小组也从人类胚胎组织中建立了干细胞株。他们的方法是：从受精后5－9周人工流产的胚胎中提取生殖母细胞（primordial germ cell）。由此培养的细胞株，证实具有全能干细胞的特征。

干细胞的种类

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主条目：细胞潜能
胚胎干细胞（embryonic stem cells）起源于囊胚（blastocyst）内部细胞（inner mass cells），为多能干细胞，它可以成为任何组织，但不包括胎盘。只有桑椹胚（morula）的细胞是全能的，可以成为所有组织或胎盘。.
人类胚胎干细胞
A：尚未分化的干细胞集落。
B：神经细胞，分化后的细胞类型的一个例子。
  • 依功能分类：

1 . 全能干细胞（totipotent），由卵子和精子的融合产生受精卵后，受精卵分裂，而受精卵在形成胚胎过程中八细胞期之前任一细胞皆是全能干细胞。具有发展成独立个体的能力。也就是说能发展成一个个体的细胞就称为全能干细胞，存在争议议题，临床无法使用。

  • 具有形成完整个体的分化潜能，如胚胎干细胞（ES细胞），受精卵就是最高层次的胚胎干细胞。

2 . 多能干细胞（pluripotent），是全能干细胞的后裔，无法发育成一个个体，但具有可以发育成多种组织的能力的细胞。

  • 具有分化出多种细胞组织的潜能，如神经干细胞。一种或多种组织的起源细胞，它能分化出多种类型细胞，但不可能分化出足以构成完整个体的所有细胞。

3 . 次多能干细胞（multipotent），具有增殖与分化的能力。类似多能干细胞却不相同，多能干细胞的胚胎干细胞可以无限次复制而且尚未分化；多潜能干细胞的前驱细胞仅可有限次数的复制，而且已是较分化的（specific），较接近形成目标细胞。如造血干细胞、神经干细胞

4 . 单能干细胞（unipotent），只能产生一种细胞类型；但是，具有自更新属性，将其与非干细胞区分开。

  • 只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化，如上皮组织基底层的干细胞，肌肉中的成肌细胞。

干细胞还可以依照来源来区分，见下节。

  • 依发育过程出现先后和分布分类：

1 . 胚胎干细胞（embryonic stem cell）：在胚胎发育早期的囊胚中，可发育为不同的细胞，是所有细胞最初期的形态。胚胎干细胞取自囊胚里的内细胞团；而成体干细胞则来自各式各样的组织。在成体组织里，间叶干细胞与前体细胞担任身体的修复系统，补充成体组织。在胚胎发展阶段，干细胞不仅能分化为所有的特化细胞- 外胚层、内胚层和中胚层(参考人工多能干细胞)，而且能维持新生组织的正常转移，例如血液、皮肤或肠组织。

ES细胞是一种高度未分化细胞：

它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞；

研究和利用ES细胞是当前生物工程领域的核心问题之一；

在未来几年，ES细胞移植和其它先进生物技术的联合应用很可能在移植医学领域引发革命性进步。

  • 带有荧光标记的老鼠的胚胎干细胞
    带有荧光标记的老鼠的胚胎干细胞
  • Human embryonic stem cell colony on mouse embryonic fibroblast feeder layer
    Human embryonic stem cell colony on mouse embryonic fibroblast feeder layer

2 . 成体干细胞（adult stem cell）：亦称成人干细胞，现时医学上常用的大致包括骨髓干细胞，脐带血干细胞及周边血干细胞。它们存在成体特定的组织中，具有由干原细胞形成先驱细胞，分化成具特定功能细胞的能力。例如：骨髓干细胞、造血干细胞、神经干细胞

干细胞分裂和分化。 A：干细胞; B：祖细胞; C：分化细胞; 1：对称干细胞分裂; 2：不对称干细胞分裂; 3：祖细胞分裂; 4：最终分化

在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。过去认为干细胞主要包括上皮干细胞和造血干细胞。最近研究表明，以往认为不能再生的神经组织仍然包含神经干细胞，说明干细胞普遍存在，问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。干细胞经常位于特定的微环境中。微环境中的间质细胞能够产生一系列生长因子或配体，与干细胞相互作用，控制干细胞的更新和分化。

干细胞特性

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干细胞的经典定义要求它具有两个特性：

自我更新：在维持未分化状态的同时，能够经历细胞生长和细胞分裂的无数次周期，称为细胞增殖。[10]

分化潜力：分化为特殊细胞类型的能力。从最严格的意义上讲，这要求干细胞具有全能性或多能性——能够产生任何成熟的细胞类型，尽管多能或单能祖细胞有时被称为干细胞。除此之外，据说干细胞功能在回馈机制中受到调节。

干细胞的来源

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获得胚胎干细胞的方法，可利用人工受精的体外受精过程残留的受精卵，也可利用体细胞转移法。体细胞转移法是将体细胞细胞核以显微注射或电击的方法注入去核的卵细胞中，再将之继续培养到囊胚期。

取得成体干细胞可透过脐带，骨髓或周边血液中抽取。

脐带血干细胞

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婴儿出生后遗留在胎盘和脐带中的血是干细胞的重要来源。自1988年，脐血干细胞就用来治疗根达综合症、亨达综合症、拉综合症、急性淋巴细胞性白血病等许多儿童疾病。脐血从脐带采集；脐带经过清理消毒后，脐血从脐静脉取出，然后立即分析对于传染物质和组织类型是必要的。脐血在放入液氮备用之前要经过处理，去除血浆。在使用的时候首先解冻，去除防冻剂，注入病人静脉。这种使用其他捐赠人干细胞的治疗方法叫做异源疗法；如果干细胞来自患者本人，即为同源和当从相同个体收集时，它通常指双胞胎。细胞的排外转移是于异类之间进行的（发展非常不充分）和有一点研究潜力[11][12][13]。

周边血干细胞

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骨髓中存有人体内最主要造血干细胞的来源，而周边血干细胞则是指借由施打白血球生长激素〈G-CSF〉，将骨髓中的干细胞驱动至血液中，再经由血液分离机收集取得之干细胞。由于与骨髓干细胞极为相近，现已逐渐取代需要全身麻醉的骨髓抽取手术。

胚胎干细胞

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主条目：胚胎干细胞

胚胎干细胞是从胚泡（由50-100个细胞组成的早期胚胎）未分化的内部细胞团中得到的干细胞。它们是万能的，意味着它们可以发育成为身体内200多种细胞类型中的任何一种。胚胎干细胞现在的研究阶段仍是刚起步。许多研究仍建立在人类以外之动物模式。例如老鼠、牛或是羊等。在人类的胚胎干细胞因为干细胞的取得来源涉及道德伦理上的约束，在干细胞株上的建立有所争议。（因为干细胞株必须取得人类胚胎，再经过培养纯化等。因此许多人认为干细胞株视同为人的一部份）

脂肪干细胞

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以往人们因塑身而抽出的脂肪，大部份都当废弃物丢掉，现经由医学专家研究证明:脂肪中含有不够纯但大量的干细胞，干细胞具有体外增生及多重分化的潜力，能运用于组织与器官的再生与修复。
其主要特性为：

  1. 低侵入性取得，对人体无害。
  2. 最多量的取得方式。
  3. 可进行体外增生培养。
  4. 可运用于身体组织类型广泛，会自动移至创伤部位，进行修补。

皮肤细胞

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在2007年尾，美国和日本两组科学家同时成功把皮肤细胞转化成一种俗称为“iPS”的诱导多能干细胞，并成功使这些干细胞转化成为身体器官的一部份。透过向皮肤细胞植入特定的基因，可诱导皮肤细胞改造，变成类似胚胎干细胞的一种细胞[14]。

血液细胞

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在2012年尾，英国剑桥大学的科学家将一名病人血液中一种能修复血管壁损伤的细胞变成了干细胞。这种方法比用皮肤细胞制造干细胞更实用、更有效、更安全，因为，获取血液样本要比获取高质量的皮肤样本更容易[15]。

间叶干细胞的定义

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间叶干细胞（mesenchymal stem cells）即起源干细胞（stem cells）

  • 具有增殖、自我更新与分化的能力。目前世界各国的医疗团队努力开发的它的特性用于再生医疗。
  • 间叶干细胞是唯一有临床试验三期通过的干细胞和美国FDA认可。为新药市场上主力。

干细胞的用途

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  • 治疗遗传性疾病和恶性肿瘤；
  • 以干细胞为种子培育成组织和器官，用于移植医学

干细胞的应用

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  • 器官修补更新
  • 人造器官与组织的来源
  • 新药开发
  • 基因功能研究
  • 基因治疗的工具
  • 毒理、药理研究
  • 癌症研究

干细胞工程

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去核胚胎干细胞→核移植→组装胚胎干细胞→组织干细胞→体外诱导培养→各种组织器官

干细胞治疗的进展

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  • 科学家们认识到干细胞可能成为一种“拯救生命”的有效的疾病治疗手段。
  • 例如：小剂量纯化的造血干细胞足可使患者骨髓再生，可以避免肿瘤病人进行自体骨髓移植时所致的瘤细胞（尤其是白血病细胞）污染。
  • 例如：成熟的神经系统中存在的干细胞，在某些因素诱导作用下，可增殖和定向分化，给神经退行性疾病（如帕金森氏病）、骨髓损伤患者带来新的希望

干细胞的分离和获取

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1998年美国有两个小组分别培养出了人类的多能干细胞：

  • James A. Thomson在Wisconsin大学领导的研究小组从人类胚胎组织中培养出了干细胞株。他们使用的方法是：人卵体外受精后，将胚胎培育到囊胚阶段，提取inner cell mass细胞，建立细胞株。经测试这些细胞株的细胞表面marker和酶活性，证实它们就是全能干细胞。用这种方法，每个胚胎可取得15－20个干细胞用于培养。
  • John D. Gearhart在Johns Hopkins大学领导的另一个研究小组也从人类胚胎组织中建立了干细胞株。他们的方法是：从受精后5－9周人工流产的胚胎中提取生殖母细胞（primordial germ cell）。由此培养的细胞株，证实具有全能干细胞的特征。

治疗运用

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正在研究干细胞治疗的疾病和病症。

干细胞移植治疗技术，被誉为人类有史以来的飞跃式医疗手段，实现人体各个器官修复和更新，能消除目前80%以上的各类疾病。

和胚胎干细胞所引发的道德争议相较之下，成体干细胞较为大家接受。

利用成体干细胞进行治疗的困难是并非所有的组织器官皆能分离出干细胞，且数量很少，若以其他器官分离出来的干细胞发育成其他组织细胞，其移植和功能性皆低于原器官分离出的干细胞。经由体外培养的干细胞，其特性常常会在培养过程中改变，其研究结果可能与临床情况不同。若是要由病人人体分离干细胞进行治疗，其干细胞可能也有发病的潜在因子，若进行移植配对寻找捐赠者又很耗时。研究上，成体干细胞分化的功能尚未完全理清，使用干细胞治疗，可能有风险存在。

有潜力的治疗病症

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各类器官的修复

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干细胞能在短时间内修复各种器官组织，为各类疾病提供非常有效的治疗效果。

癌症

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把成人神经干细胞注射到老鼠大脑中的研究可以神奇的成功治疗肿瘤。由于脑癌的扩散如此迅速，运用传统的技术几乎不可能治愈。哈佛医学院的研究人员注射了由基因工程得到的成人干细胞，用以把另外注射的无毒性物质转化成抗癌剂。几天之内，成人干细胞迁移到癌变区域，注射物可以减少百分之八十的肿块。

胚胎干细胞分化为神经细胞
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神经细胞曾被认为是无法再生的，事实上，成人后我们很难获得新的神经细胞来弥补原有的细胞的损伤。而对病患注射干细胞并进行分化，使他们有可能重新获得丧失的能力。被认为可以用于治疗帕金森症等疾病或外部原因造成的脑损伤。

在2005年1月，关于如何促使哺乳动物的干细胞分化成为人类脑部细胞取得了重大进展。这让我们看到了对于一些神经疾病（肌萎缩侧索硬化、肌营养不良、脊髓损伤）治疗的一道曙光。

威斯康星州大学的研究人员们成功的将胚胎干细胞催化为神经干细胞，接着成为运动神经细胞，并最终成为脊髓运动神经细胞。这种细胞在人体内作用于传播从脑部到脊髓的信号传播。这种新产生的运动神经细胞表现出电活动，这是神经活动的基本特征。

利用干细胞注射恢复行走能力
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肌肉损伤

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骨骼

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骨髓间充质干细胞是具有自我更新能力并可以分化成为成骨细胞的一种干细胞。多项基于动物骨髓的研究和一些初步的临床数据显示了它们在重建骨骼方面的贡献。在整形外科方面，一些创伤引起的，由癌症引起的或感染引起的骨细胞的损失，在进行手术弥补人造关节会引起一些不便。而进行干细胞的自体移植正可以解决这方面的问题。

利用患者的干细胞修复心脏缺失

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神经学

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就像可以移植死人身上的器官一样，加利福尼亚Salk Institute的研究人员发现，成年人的干细胞也可以移植。从尸体脑部取出的成人干细胞能够分化成很重要的神经细胞，然而他们到底能不能正常工作还是一个未知数。

血液补充

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脱发

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毛发囊泡也具有干细胞，2004年11月，一些研究人员预言说，这些毛囊干细胞的研究可以导致4－5年内脱发可以通过毛发克隆技术被治愈。预计这种治疗将在最开始从现存毛囊中取出干细胞，在培养基中繁殖然后将新的毛囊移植到头皮当中。后期的治疗可能可以简单的向毛囊干细胞发出信号从而向附近那些因年长而萎缩的毛囊细胞发出化学信号，导致它们轮流再生制造健康的头发。

胚胎干细胞的伦理道德争议

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所谓干细胞的伦理道德争议问题，实际上仅限于胚胎干细胞（Embryonic stem cells，简称ES细胞）领域，不涉及其他种类干细胞的研究，例如成体干细胞（Adult stem cells）以及新发展的诱导多能干细胞（Induced pluripotent Stem cells，简称iPS细胞）。问题的关键在于胚胎干细胞的获取过程。依照目前的技术，获取胚胎干细胞需要在胚泡（Blastocyst）阶段破坏胚胎，以提取内细胞团（Inner cell mass）。此步骤在许多支持生命团体（Pro-life）人士看来，是对生命的破坏。为了避免伦理道德的争议，新的获取胚胎干细胞技术正在开发中。值得一提的是，新发展的多能诱导干细胞由于通过对已分化的细胞“重新编程”（Reprogramming）而获得，不会产生伦理道德的争议。

国际情形

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泰国

参考资料

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  1. ^ Shenghui, H. E., Nakada, D., & Morrison, S. J. (2009). Mechanisms of stem cell self-renewal. Annual Review of Cell and Developmental, 25, 377–406.
  2. ^ 郑志竑,林玲,胡建石,et al.人脑神经干细胞体外培养中增殖、自我更新及多向分化潜能的观察[J].中国临床康复, 2004, 008(007):1368-1369.DOI:10.3321/j.issn:1673-8225.2004.07.030.
  3. ^ Çelebi-Saltik B. Pericytes in Tissue Engineering. Adv Exp Med Biol. 2018;1109:125-137. doi: 10.1007/978-3-030-02601-1_10. PMID 30523594.
  4. ^ 常颖,齐欣,卜丽莎,等. 成人骨髓间充质干细胞体外多向分化潜能特性的研究[J]. 中国危重病急救医学,2005,17:(02)：95-97.
  5. ^ 朱峰, 郭光华, 陈任生, 等. 骨髓间充质干细胞在烟雾吸入性损伤家兔体内向功能细胞分化的观察[J]. 中华烧伤杂志, 2011, 27(2): 150-155. Doi: 10.3760/cma.j.issn.1009-2587.2011.02.020
  6. ^ Becker AJ, McCulloch EA, Till JE. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells. Nature. 1963, 197 (4866): 452–4. PMID 13970094. doi:10.1038/197452a0. 
  7. ^ Siminovitch L, McCulloch EA, Till JE. The distribution of colony-forming cells among spleen colonies. Journal of Cellular and Comparative Physiology. 1963, 62 (3): 327–36. PMID 14086156. doi:10.1002/jcp.1030620313. 
  8. ^ Tuch BE. Stem cells—a clinical update. Australian Family Physician. 2006, 35 (9): 719–21. PMID 16969445. 
  9. ^ National Institutes of Health, "Stem Cell Basics 互联网档案馆的存档，存档日期2006-04-25.," July 19, 2004.
  10. ^ Stem Cell Self-Renewal - an overview | ScienceDirect Topics. www.sciencedirect.com. [2024-09-03]. 
  11. ^ 神奇的脐带血 （页面存档备份，存于互联网档案馆），archive
  12. ^ 该为宝宝存脐带血吗？ 互联网档案馆的存档，存档日期2009-11-06.，archive
  13. ^ Stem cell news （页面存档备份，存于互联网档案馆），archive
  14. ^ 〈新技术解决道德争议　皮肤细胞变干细胞〉，《am730》2007年11月22日号，p.39 HEALTH版am健康。
  15. ^ 新华网<科学家将血液细胞变成干细胞> http://news.xinhuanet.com/tech/2012-12/07/c_124057102.htm Archive.is的存档，存档日期2013-04-28 BBC News <Stem cells being made from blood> http://www.bbc.co.uk/news/health-20539835 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  16. ^ 泰幹細胞研究資金計畫兩缺林憬屏/曼谷/中央社2012-10-22 13:22:18 PM. [2012-10-22]. （原始内容存档于2013-10-17）. 

参看

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外部链接

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