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阿司匹林

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阿司匹林
Aspirin
Aspirin-skeletal.svg
Aspirin-B-3D-balls.png
系統(IUPAC)命名名稱
2-(acetoxy)benzoic acid
2-乙酰氧基苯甲酸
臨床數據
AHFS英語AHFS/Drugs.com英語Drugs.com monograph
MedlinePlus a682878
妊娠分級
  • AU: C
  • US: C (不排除有風險的可能) 連續服用三個月後為D
給藥途徑 通常為口服,也可以直腸給藥
合法狀態
合法狀態
藥代動力學數據
生物利用度 80–100%[1]
蛋白結合度 80–90%[2]
代謝 肝臟CYP2C19,也可能是CYP3A英語CYP3A),也有部分在腸壁水解為水楊酸鹽[2]
生物半衰期 視藥量而定;低劑量時為2-3小時,高劑量時為15-30小時[2]
排泄 尿液(80–100%)、汗、唾液、糞便[1]
識別信息
CAS註冊號 50-78-2 ✓
ATC code A01AD05 B01AC06, N02BA01
PubChem CID 2244
IUPHAR/BPS英語 4139
DrugBank DB00945 ✓
ChemSpider 2157 ✓
UNII R16CO5Y76E ✓
KEGG D00109 ✓
ChEBI CHEBI:15365 ✓
ChEMBL英語ChEMBL CHEMBL25 ✓
其他名稱 鄰-乙酰水楊酸
2-乙酰氧基苯甲酸
2-acetoxybenzoic acid
acetylsalicylate
acetylsalicylic acid
O-acetylsalicylic acid
PDB配體ID AIN (PDBe, RCSB PDB)
化學數據
化學式 C9H8O4
摩爾質量 180.157 g/mol
Physical data
密度 1.40 g/cm3
熔點 135 °C(275 °F)
沸點 140 °C(284 °F) (分解)
水溶液 3 mg/mL (20 °C)
  (verify)

阿司匹林[注 1]英語:Aspirin),也稱乙酰水楊酸英語:acetylsalicylic acid),是水楊酸藥物,通常用作鎮痛藥解熱藥英語antipyretic消炎藥[2] 阿司匹林也能防止血小板在血管破損處凝集,有抗凝英語antiplatelet drug作用。長期低劑量服用可預防心臟病中風血栓[3]在心臟病發作後立即低劑量服用可降低下次心臟病發作或心肌梗死的風險。[4][5] 該藥還可有效預防多種癌症,特別是直腸癌[6][7][8]

阿司匹林的主要副作用是引起消化道潰瘍胃出血英語stomach bleeding耳鳴,尤其在高劑量服用時;不建議用於治療或預防青少年或兒童的流感樣症狀英語flu-like symptoms病毒性疾病,因為這會增加患瑞氏綜合徵的風險。[9]

阿司匹林是一種非甾體抗炎藥(NSAID),但作用機制與其他同類藥物並不相同。雖然它們都有名為水楊酸的類似結構,作用相似(解熱、消炎、鎮痛),抑制的環氧化酶(COX)也相同,但阿司匹林的不同之處在於其抑制作用不可逆,而且對環氧化酶-1(COX-1)的抑制作用比對環氧化酶-2的(COX-2)更強。[10]

阿司匹林衍生自柳樹皮中發現的化學物質。早在2400年前柳樹皮就用來治病,希波克拉底就用它來治頭痛。[11]1763年,在牛津大學沃德姆學院愛德華·斯通英語Edward Stone (clergyman)首次從柳樹皮中發現了阿司匹林的有效成分為水楊酸[12] 1897年,德國拜耳公司的化學家費利克斯·霍夫曼首次成功合成了阿司匹林。[13][14]它是當今世界上應用最廣泛的藥物之一,每年的消費量約4萬[15]阿司匹林(Aspirin)是拜耳公司註冊商標,在此商標已被該公司註冊的國家中,其通用術語為「乙酰水楊酸」。[16]該藥已列入世界衛生組織基本藥物標準清單,是最重要的基本健康藥物。[17]

醫療用途[編輯]

阿司匹林可以治療多種疾病,包括發燒疼痛風濕熱,也可治療一些炎症,如類風濕性關節炎心包炎川崎病[18] 低劑量服用還可減少心臟病發作的死亡風險,某些情況下也可減少發生中風的風險。[19][20][21]部分證據表明阿司匹林可以預防直腸癌,但是其原理尚不明晰。[22]

疼痛[編輯]

止痛用的阿司匹林,規格是325毫克(5格令)
無包衣的純阿司匹林片,每片含大約90%的阿司匹林與一些惰性填料和粘合劑

對急性疼痛而言,阿司匹林是一種高效的鎮痛藥,但是通常認為其對疼痛的緩解效果不如布洛芬,因為阿司匹林更容易引發胃腸道出血[23] 一般情況下,阿司匹林對肌肉抽搐腹脹英語bloating胃擴張英語gastric distension和急性皮膚刺激引起的疼痛無明顯效果。[24] 像其他非甾體抗炎藥一樣,阿司匹林與咖啡因一起使用的止痛效果比單獨使用阿司匹林要好。[25]阿司匹林泡騰片(如白加黑或拜阿司匹林[26])比藥片起效更快,可以有效治療偏頭痛[27][28]

外用阿司匹林可以有效地治療某些形式的神經性疼痛英語neuropathic pain[29]

頭痛[編輯]

阿司匹林及其複方製劑都能有效治療某幾種頭痛,但對另外幾種則效果不明。因其他疾病或創傷導致的繼發性頭痛需要及時在醫療機構接受治療。

國際頭痛分類標準英語International Classification of Headache Disorders(ICHD)把原發性頭痛分為緊張性頭痛英語tension headache偏頭痛叢集性頭痛等類別。普遍認為包括阿司匹林在內的非處方止痛藥可以有效治療緊張性頭痛。[30] 阿司匹林,特別是和對乙酰氨基酚咖啡因組成複方藥物(如阿咖酚散),被認為是治療偏頭痛的首選,在疼痛剛發作時最有效,藥效相當於服用低劑量的舒馬曲坦[31]

炎症與發熱[編輯]

阿司匹林可以作為消炎藥來治療急性或慢性炎症[32]也可以治療發炎性疾病,如類風濕性關節炎[18]

阿司匹林也可以通過不可逆地抑制環氧化酶(COX)來調節前列腺素系統,進而控制體溫,這和該藥止痛的原理相同。[33] 阿司匹林是一種公認的成人用退燒藥英語antipyretic,但許多醫學協會及監管機構強烈反對用它治療兒童發熱,因為兒童在有病毒或細菌感染時使用水楊酸類藥物可能會患上瑞氏綜合徵,患病幾率雖小,但致死率很高。[34][35][36]鑒於這一風險,美國食品藥品監督管理局(FDA)從1986年開始要求所有含阿司匹林的藥物都需註明兒童和青少年不宜服用。[37]

心臟病和中風[編輯]

1970年初,牛津大學心血管內科的名譽教授彼得·斯萊特英語Peter Sleight研究了阿司匹林對心臟功能的影響和預防中風的效果。[38]斯萊特和他的團隊為研究該藥用於防治其他疾病打下基礎。一份2015的報告指出,50歲的心臟病高危人群每日服用低劑量阿司匹林獲益最大。[39]

阿司匹林能夠預防部分人群罹患心臟病和中風,低劑量服用時能延緩心血管疾病的進程,降低有病史的人群的復發率(即「二次預防」)。[40][41]

不過阿司匹林對低風險人群(如沒有心臟病和中風病史,沒有基礎性疾病的人)益處不大。有些研究建議視情況服用,[42][43] 而另一些研究則認為出現其他狀況(如胃腸道出血)的風險太大,得不償失,所以完全不建議預防性的服用。[44]

預防性服用阿司匹林的另一問題是會產生耐藥現象。[45][46] 如果患者有耐藥性,藥物的效力就會下降,這會增加中風的風險。[47] 有科學家建議對治療方案進行測試,以確定哪些患者對阿司匹林和其他抗血栓藥(如氯吡格雷)有耐藥性。[48]

此外,也有建議含阿司匹林的複方製劑英語polypill用於預防心血管疾病。[49][50]

術後[編輯]

美國衛生保健研究和質量監督局英語Agency for Healthcare Research and Quality(AHRQ)在一份指南中建議,完成冠狀動脈再成形術(PCI),例如安裝冠狀動脈支架後,應終身服用阿司匹林。[51] 該藥常與ADP受體拮抗劑英語ADP receptor inhibitor(如氯吡格雷普拉格雷英語Prasugrel替格瑞洛等)聯用以預防血栓,這種療法叫做「雙重抗血栓療法」(DAPT)。美國和歐盟對術後採用這種療法的時間和指征有着不同的指導方針。美國建議DAPT治療至少持續12個月,而歐盟則建議根據不同情況持續治療1至12個月不等。[52]

預防癌症[編輯]

阿司匹林能降低癌症[53] 特別是大腸癌(CRC)[22][54][55][56] 的發生率和死亡率。

一些人認為,對患癌風險一般的人而言,若把阿司匹林的防癌作用和引起出血的風險相比,利大於弊,[53] 但還有人不太確定是否如此。[57][58] 由於這種不確定性,美國預防服務工作組英語United States Preventive Services Task Force(USPSTF)在有關這個問題的指南中不建議患癌風險一般的人群服用阿司匹林預防大腸癌。[59]

其他[編輯]

阿司匹林是治療急性風濕熱所引起的發熱和關節痛的一線藥物。這種療法的療程通常為一兩星期,一般不會更長。發熱和疼痛緩解後就不用再服藥了,因為它不能減少心臟併發症和風濕性心臟瓣膜病後遺症的發生率。[60][61] 萘普生的藥效和阿司匹林相當,毒性更小,但由於臨床使用經驗有限,建議該藥僅用作二線治療。[60][62]

除了風濕熱外,川崎病是少數幾種可以讓兒童服用阿司匹林的病症,[63] 不過並沒有高質量的證據證實它的效果。[64]

低劑量的阿司匹林補充劑對妊娠毒血症有一定療效。[65][66]

不良反應[編輯]

禁忌[編輯]

布洛芬萘普生過敏的人群、[67][68]水楊酸[69][70](或一般非甾體抗炎藥)不耐受的人群禁用,患有哮喘的人群或會因非甾體抗炎藥導致支氣管痙攣英語bronchospasm的人群慎用。 因為阿司匹林會對胃壁產生影響,生產廠商建議患有消化性潰瘍、輕症糖尿病胃炎的人群在服用前先諮詢醫師。[67][71] 即使沒有上述情況,當阿司匹林與酒精華法林同時服用時也有導致胃出血的風險。[67][68] 患有血友病或其它出血性疾病的人群也不應服用該藥及其它水楊酸類藥物。[67][71] 患有遺傳性疾病葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症的人群服用阿司匹林會導致溶血性貧血英語hemolytic anemia,這取決於用量的多少和病情的嚴重性。[72] 不建議登革熱患者服用該藥,因為這會提高出血傾向。[73] 患有腎病高尿酸血症痛風的人群不宜服用,因為阿司匹林會抑制腎臟排出尿酸的功能,從而加重病情。另外不應使用該藥治療兒童或青少年的發熱流感,因為這與患上瑞氏綜合徵有關。[9]

胃腸道反應[編輯]

阿司匹林會增加消化道出血的風險。[74] 儘管有些腸溶片英語enteric coating在廣告中宣稱「不傷胃」,但研究表明腸溶片並未降低出血風險。[74] 若該藥和其他非甾體抗炎藥聯用,出血風險還會增加。[74] 阿司匹林和氯吡格雷或華法林聯用也會增加上消化道出血的風險。[75]

阿司匹林對COX-1的抑制似乎啟動了胃的防禦機制,使COX-2活性增強,[76] 若同時服用COX-2抑制劑,則會增加對胃黏膜的侵蝕。[77] 因此,當阿司匹林與任何「天然」的會抑制COX-2的補充劑(如大蒜提取物,薑黃素,越桔,松樹皮,銀杏,魚油,白藜蘆醇,染料木黃酮,槲皮素,間苯二酚等)聯用時,必須特別小心。

除了腸溶片外,製藥公司還會利用「緩衝劑」來緩解消化道出血的問題。緩衝劑旨在防止阿司匹林集結在胃壁上,不過它的效果存在爭議。幾乎所有抗酸藥里的緩衝劑都能使用,如Bufferin使用氧化鎂,還有製劑使用碳酸鈣的。[78]

最近有對阿司匹林與維生素C聯用以保護胃黏膜的研究。服用相同劑量的維生素C和阿司匹林與單獨服用阿司匹林相比,能減少對胃的傷害。[79][80]

對中樞神經系統的影響[編輯]

大鼠實驗表明,阿司匹林的代謝物水楊酸在大劑量時能引起暫時性耳鳴,這是由於花生四烯酸的作用和NMDA受體級聯反應。[81]

瑞氏綜合徵[編輯]

瑞氏綜合徵是一種罕見的嚴重疾病,特徵是急性腦病英語Encephalopathy脂肪肝,發生在少年兒童服用阿司匹林治療發熱或其他感染時。從1981年到1997年,美國疾病控制與預防中心接到1207宗未滿18歲的瑞氏綜合徵病患報告。其中93%在綜合徵出現三周之前就已患病,主要是呼吸道感染英語Respiratory tract infection水痘腹瀉。81.9%的受檢兒童都檢出了水楊酸。[82] 出現阿司匹林引起瑞氏綜合徵的報告後,美國就採取了預防性的安全措施(如衛生局局長英語Surgeon General of the United States發出警告,更改含阿司匹林藥品的標識),美國兒童的阿司匹林用量明顯下降,瑞氏綜合徵的病例報告也明顯減少。同樣,英國發出兒童不宜服用阿司匹林的警告後,藥物用量和病例報告也有減少。[82]美國食品藥品監督管理局現在建議12歲以下兒童發熱都不能服用阿司匹林或含有阿司匹林的藥物。[9] 英國藥品和醫療產品監管署英語Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency也建議16歲以下兒童不應服用阿司匹林,除非另有醫囑。[83]

其他不良反應[編輯]

小部分人服用阿司匹林後會產生類似於過敏的反應,如蕁麻疹、水腫和頭痛。這種反應是由於水楊酸不耐受英語salicylate intolerance,並不是真正的過敏,而是連一點點水楊酸都無法代謝所導致的藥物過量

有些人服用阿司匹林會產生皮膚組織水腫英語Angioedema,有研究發現有些病患服藥1到6小時後就會發生。不過,阿司匹林單獨服用並不會導致水腫,和非甾體抗炎藥聯用時才會發生。[84]

阿司匹林會增加腦部微出血的風險,磁共振成像(MRI)可見5至10毫米的斑塊,或者是更小的低信號斑塊。[85][86]

一項研究估計每天平均服用270毫克的阿司匹林後,腦出血(ICH)的概率絕對值增加了萬分之12,[87] 與此相比,心肌梗死的概率絕對值下降了萬分之137,缺血性中風的概率絕對值則下降了萬分之39。[87] 如果已經發生腦出血,阿司匹林會提高死亡率,每天大約250毫克的劑量導致發病後三個月內死亡的概率是原來的2.5倍(95%置信區間是1.3倍到4.6倍)[88]

阿司匹林和其他非甾體抗炎藥會抑制前列腺素合成,引起低腎素性低醛固酮症英語hyporeninemic hypoaldosteronism,可能引發高血鉀症。不過,當腎功能和血容量都正常時,這些藥物並不會導致高血鉀症。[89]

阿司匹林在術後十天內都能引起長時間出血。一項研究選擇了6499名手術病人進行觀察,發現其中有30人需要再次進行手術以控制出血。這30人中有20人是瀰漫性出血,另外10人只有一個部位出血。瀰漫性出血是由術前單獨使用阿司匹林或和其他非甾體抗炎藥聯用引起的,而離散的出血則不是。[90]

2015年7月9日,美國食品藥品監督管理局提升了對非甾體抗炎藥增加心臟病和中風風險的警告。阿司匹林雖然也是非甾體抗炎藥,但並不在警告的範圍內。[91]

各種血小板和凝血功能障礙的化驗結果 ( - )
情況 凝血酶原時間英語Prothrombin time 部分凝血活酶時間英語Partial thromboplastin time 出血時間英語Bleeding time 血小板計數
維生素K缺乏症英語Vitamin K deficiency華法林 延長 正常或輕度延長 無影響 無影響
彌散性血管內凝血 延長 延長 延長 減少
血管性血友病 無影響 延長或無影響 延長 無影響
血友病 無影響 延長 無影響 無影響
阿司匹林 無影響 無影響 延長 無影響
血小板減少症英語Thrombocytopenia 無影響 無影響 延長 減少
肝功能衰竭英語Liver failure,早期 延長 無影響 無影響 無影響
肝功能衰竭, 末期 延長 延長 延長 減少
尿毒症 無影響 無影響 延長 無影響
先天性無纖維蛋白原血症英語Congenital afibrinogenemia 延長 延長 延長 無影響
凝血因子V英語factor V缺乏 延長 延長 無影響 無影響
凝血因子X英語Factor X缺乏並可見澱粉樣蛋白減少性紫癜英語Amyloid purpura 延長 延長 無影響 無影響
血小板無力症 無影響 無影響 延長 無影響
巨大血小板綜合症 無影響 無影響 延長 減少或無影響
凝血因子XII缺乏症英語Factor_XII#Role_in_disease 無影響 延長 無影響 無影響
C1INH缺乏症英語C1INH deficiency 無影響 縮短 無影響 無影響

過量服用[編輯]

阿司匹林過量分為急性和慢性。急性過量是指一次性服用大劑量的藥物,而慢性過量則是指一段時間內服用超過正常劑量的藥物。急性過量的死亡率是2%。慢性過量的死亡率更高達25%,[92]且對兒童影響尤為嚴重。[93] 中毒的治療方法有使用活性炭靜脈注射葡萄糖生理鹽水,使用碳酸氫鈉,還有透析[94] 通常用自動分光光度法測量血漿中阿司匹林的活性代謝產物,即水楊酸來診斷中毒。一般來說,正常服藥治療後血漿中水楊酸含量為30-100毫克每升,高劑量服用的患者血漿中的含量為50-300毫克每升,急性中毒患者血漿中的含量為700-1400毫克每升。服用次水楊酸鉍水楊酸甲酯水楊酸鈉後也會產生水楊酸。[95][96]

互相作用[編輯]

阿司匹林和其他藥物會發生互相作用英語drug interaction,如乙酰唑胺氯化銨會增加水楊酸的毒性,酒精則會增加該藥導致胃腸道出血的風險[67][68] 血液中阿司匹林還會影響部分藥物與蛋白質結合,包括抗糖尿病藥甲苯磺丁脲英語tolbutamide氯磺丙脲英語chlorpropamide)、華法林氨甲蝶呤苯妥英丙磺舒英語Probenecid丙戊酸(會影響該藥代謝中的重要一環β-氧化)和其他非甾體抗炎藥。另外皮質類固醇能降低阿司匹林的濃度,布洛芬會抵消阿司匹林的抗血栓作用,影響其保護心血管和預防中風的功能。[97] 阿司匹林會降低安體舒通英語Spironolactone的藥理活性,經由腎小管分泌時還會與青黴素G競爭。[98] 阿司匹林也會抑制維生素C的吸收。[99][100][101]

耐藥性[編輯]

在有些人身上,阿司匹林的抗血栓作用不如別的人明顯,這種現象稱為阿司匹林耐藥性或是對阿司匹林不敏感。研究表明女性比男性更易產生耐藥性,[102] 另一項研究總共調查了2930人,發現有28%的人有耐藥性。[103] 不過還有一項針對100名意大利人的研究表明,雖然看上去有31%的人耐藥,不過只有5%的人是真正耐藥的,其他人只是沒按要求服藥而已。[104] 另一項研究在400名健康志願者中沒有發現真正對阿司匹林有抗藥性的人,但有服用腸溶阿司匹林的人出現「偽耐藥性,體現為藥物吸收的延遲和減少」。[105]

性質[編輯]

阿司匹林是一種白色晶體,熔點136 °C(277 °F),在140 °C(284 °F)時分解[106]

阿司匹林是水楊酸的乙酰衍生物,呈弱酸性,在25 °C(77 °F)下酸度係數為3.5。[107] 阿司匹林可以在醋酸銨鹼金屬醋酸鹽碳酸鹽檸檬酸鹽氫氧化物溶液中迅速分解。阿司匹林在乾燥空氣中性質穩定,但在潮濕的環境中會逐漸水解乙酸水楊酸。在鹼性溶液中,阿司匹林迅速水解,生成只含有水楊酸鹽與乙酸鹽的澄清溶液。[108]

如同麵粉廠一樣,生產阿司匹林的工廠也需要留意空氣中阿司匹林的含量,因為過量的粉末會導致粉塵爆炸。在美國,美國國家職業安全衛生研究所(NIOSH)將建議暴露限值英語recommended exposure limit定為5毫克每立方米(時間加權平均)。[109]1989年,美國職業安全與健康管理局英語Occupational Safety and Health Administration(OSHA)將允許最大暴露限值英語permissible exposure limit定為5毫克每立方米,但這項規定在1993年OSHA和美國勞工聯合會-產業工會聯合會(AFL–CIO)的訴訟中被廢除。 [110]

多晶型性[編輯]

多晶型性英語Polymorphism (materials science)是同一種物質形成多種晶體結構的能力,它對藥物成分的開發至關重要。很多藥物只有一種晶體結構經過監管部門批准。有很長一段時間,人們只知道阿司匹林的一種晶體結構,從1960年起開始懷疑它還有一種晶體結構,2005年才發現了這種神秘的結構。[111] 邦德等人測定了這種結構的細節。[112] 這種新的晶體結構是在熱乙腈中使阿司匹林和左乙拉西坦英語Levetiracetam共同結晶時發現的。[111]

製法[編輯]

製取阿司匹林的反應通常歸為酯化反應水楊酸乙酸酐(一種乙酸的衍生物)發生反應,水楊酸中的羥基替換為酯基(R-OH → R-OCOCH3),生成阿司匹林和副產物乙酸。通常用少量硫酸作催化劑(有時用磷酸)。[113]

Aspirin synthesis.png
反應機理
Acetylation of salicylic acid, mechanism

含高濃度阿司匹林的製劑常有味,[114]這是因為阿司匹林會在潮濕的環境下通過水解反應分解為水楊酸乙酸[115]

作用機理[編輯]

1971年,英國皇家外科學院英語Royal College of Surgeons of England藥理學家約翰·范恩證實了阿司匹林會抑制前列腺素血栓素的生成[116][117] 他因這項發現和蘇恩·伯格斯特龍本格特·薩米爾松共同獲得1982年諾貝爾生理學或醫學獎[118] 1984年獲授下級勛位爵士[119]

對前列腺素和血栓素的抑制[編輯]

阿司匹林能抑制前列腺素和血栓素是因為該藥能不可逆地使合成前列腺素和血栓素所需的環氧合酶(COX,學名叫前列腺素氧化環化酶,PTGS)失活。阿司匹林能使PTGS活性位點中的一個絲氨酸殘基乙酰化,這是它和其他非甾體抗炎藥(如雙氯芬酸鈉布洛芬)的不同之處,因為其他的藥抑制作用都是可逆的[120][121]

阿司匹林低劑量服用時能阻止血小板中血栓素A2的合成,這會在受影響的血小板的生命周期(約8–9天)內抑制血小板聚集。阿司匹林的這種抗血栓作用可用於降低心臟病發生率。[122] 每天服用40 mg的阿司匹林能顯著抑制血栓素A2的最大急性合成量,但不影響前列腺素I2的合成,不過服用劑量更高時就會抑制前列腺素I2的合成。[123]

前列腺素是身體局部產生的一種激素,它有多種作用,包括在下丘腦中調節體溫[124] ,將痛覺傳遞到大腦,還會引起炎症[125][126]。血栓素會使血小板聚集形成血栓,而心肌梗死主要是由血栓導致的,因此低劑量服用阿司匹林能有效防止心肌梗死[127]

對COX-1和COX-2的抑制[編輯]

阿司匹林可以抑制環氧化酶-1(COX-1)和環氧化酶-2(COX-2)。它能不可逆地抑制COX-1並且改變COX-2的酶活性。COX-2通常產生的大多是會促進發炎的前列腺素類激素英語Prostanoid,但受阿司匹林作用後則產生能抗炎的脂氧素英語lipoxin。新一代非甾體抗炎藥——昔布類COX-2抑制劑英語COX-2 inhibitor——可以單獨抑制COX-2,以減少對胃腸道的副作用。[128][15]

然而許多新一代的COX-2抑制劑如羅非昔布在過去十年內都遭到了撤回,因為有證據表明它們會增加患心臟病和中風的風險。人體的血管內皮細胞原本會合成COX-2。選擇性抑制COX-2後,因為血小板里的COX-1未受影響,前列腺素(尤其是前列環素PGI2)的合成相比血栓素會有所降低。這樣PGI2抗凝血的保護作用就消失了,這會增加血栓、心肌梗死和其他相關的循環系統疾病的風險。因為血小板沒有DNA,它的COX-1若被阿司匹林不可逆地抑制,就無法再生,這是和昔布類可逆抑制劑的不同之處。[129][130]

其他機理[編輯]

阿司匹林還有三種作用方式。一是使線粒體氧化磷酸化解偶聯。阿司匹林會攜帶質子線粒體膜間隙擴散進入線粒體基質,然後再次電離釋放質子。簡而言之,阿司匹林作為緩衝劑運輸質子,因此高劑量服用時會因電子傳遞鏈釋放的熱量而造成發熱,這和低劑量服用的退燒作用相反。[131] 二是阿司匹林會促進一氧化氮自由基的生成。一氧化氮自由基本身在小鼠體內也有抗炎的作用,它能減少白細胞粘附,後者是免疫系統應對感染的重要一步。不過,沒有足夠證據表明阿司匹林能抗感染。[132] 第三,更新的研究表明水楊酸及其衍生物能通過NF-κB調節細胞信號。NF-κB是一種轉錄因子複合體,在許多生物過程(包括發炎)中起重要作用。[133]

阿司匹林在體內分解為水楊酸,而水楊酸本身則有抗炎、退燒、鎮痛等作用。2012年發現水楊酸還能激活AMP活化蛋白激酶英語AMP-activated protein kinase,這是水楊酸和阿司匹林藥效的一種可能的解釋。[134][135] 阿司匹林分子中的乙酰基也並非沒有作用。細胞蛋白的乙酰化是其轉譯後修飾中被廣泛研究的現象。阿司匹林能使包括COX同工酶在內的幾種蛋白質乙酰化。這些乙酰化反應可能可以闡釋一些阿司匹林尚未得到解釋的效應[136][137]

藥劑學[編輯]

規格為5格令(325毫克)的阿司匹林包衣片
5格令的阿司匹林,藥瓶上的使用說明里寫劑量是「325 mg (5 gr)」

一般來說,成人用於治療發燒或關節炎時每天服用四次,[127] 這和以前治療風濕熱時所用的劑量接近。[138] 有或懷疑有冠狀動脈病史的人要預防心肌梗死(MI),每天低劑量服用一次即可。[127]

USPSTF在2009年3月向45-79歲的男性和55-79歲的女性建議,如果阿司匹林降低男性心肌梗死和女性中風的風險所帶來的潛在效益要大於引起消化道出血的潛在危害,那麼就提倡服用該藥以預防冠狀動脈心臟疾病。[139] WHI的研究表明女性如果堅持低劑量(75毫克或81毫克)服用,死於心血管疾病的風險就會降低25%,總死亡率降低14%。[139] 低劑量服用阿司匹林(每天75毫克或81毫克)也和心血管疾病發病率降低有關,長期服用以預防疾病的患者利用這種方式可以兼顧藥物的有效性和安全性。[139]

兒童服用阿司匹林治療川崎病時,服用劑量和體重相關,頭兩周每天服用四次,接下來六至八周降低劑量,每天服用一次。[140]

藥代動力學[編輯]

乙酰水楊酸是一種弱酸,口服後在酸性環境中幾乎不電離,而是迅速經細胞膜吸收。小腸中較高的pH促進了藥物的電離,從而減緩了藥物在小腸中的吸收。過量服用時藥物會凝結,所以吸收更慢,血漿濃度在服用後24小時內都會上升。[141][142][143]

血液中的水楊酸有50–80%與白蛋白結合,其餘是具有活性的電離態。藥物和蛋白質的結合和濃度有關。結合位點飽和以後游離態的水楊酸就會增加,其毒性也會增強。藥物的分布體積是0.1–0.2升每千克。酸中毒會增強水楊酸向組織中的滲透,從而增加藥物的分布體積。[143]

若按治療劑量服用,則有多達80%的水楊酸在肝臟代謝。它和甘氨酸反應生成水楊酰胺乙酸英語salicyluric acid,但這種代謝途徑容量有限。少量水楊酸也會羥基化形成龍膽酸。大劑量服用時,藥物代謝從一級反應變為零級反應,因為代謝途徑已飽和,腎臟的排出變得更加重要。[143]

水楊酸主要通過腎臟作為水楊酰胺乙酸(75%)、游離水楊酸(10%)、水楊酸苯酚(10%)、酰基葡萄糖醛酸苷(5%)、龍膽酸(< 1%)、2,3-二羥基苯甲酸英語2,3-Dihydroxybenzoic acid排泄。[144]當攝入低劑量時(小於250mg,成人),所有途徑都通過一級動力學,消除半衰期約為2.0至4.5小時。[145][146] 當攝入高劑量水楊酸時(大於4000mg),半衰期會延長至15-30小時,[147]因為水楊酰胺乙酸和水楊酚醛葡糖苷酸的生物轉化途徑已飽和。[148] 代謝途徑的飽和使得腎臟對水楊酸的排泄更加重要,而尿液酸鹼度對其影響也更為敏感。當尿液的pH值從5升至8時,腎臟對水楊酸的清除能力會提升10-20倍。通過鹼化尿液來增加水楊酸的清除率便是利用了這一點。[149]

歷史[編輯]

1923年的阿司匹林廣告

自古以來,人們就知道含有活性成分水楊酸的植物提取物(如柳樹繡線菊屬植物)能夠鎮痛、退燒。希波克拉底(約前460年–前377年)留下的歷史記錄就描述了柳樹的樹皮和樹葉磨成的粉能夠緩解以上症狀。[150]

1763年英國牧師愛德華·斯通英語Edward Stone (cleric)在牛津發現阿司匹林的活性成分水楊酸。法國化學家查爾斯·弗雷德里克·格哈特英語Charles Frédéric Gerhardt首先於1853年合成了乙酰水楊酸。他在製取和研究各種酸酐的性質時,把乙酰氯水楊酸鈉混合,二者發生劇烈反應,熔化後又很快凝固了。因為當時還沒有分子結構理論英語Structural theory,格哈特把所得的化合物稱為「水楊酸乙酸酐」(wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure)。他為撰寫關於酸酐的論文進行了很多反應,這個製備阿司匹林的反應只是其中之一,後來他也沒有進一步研究。[151]

阿司匹林、海洛因、賴塞托和醋氨沙洛英語Salophen的廣告

六年之後的1859年,馮·基爾姆讓水楊酸和乙酰氯反應,製得了分析純的乙酰水楊酸,他稱之為「乙酰化水楊酸」( acetylierte Salicylsäure[152] 1869年,施羅德、普林茲霍恩和克勞特重複了格哈特(利用水楊酸鈉)的和基爾姆(利用水楊酸)的合成方式,結果證實兩個反應產物相同——乙酰水楊酸。他們第一次確定了產物的正確結構——乙酰基和酚基上的氧相連。[153]

1897年拜耳公司的化學家把旋果蚊草子英語Filipendula_ulmariaFilipendula ulmaria)合成的水楊苷經過修飾後合成了一種藥物,它比純淨的水楊酸對消化道刺激更小。這個項目由哪個化學家領銜存在爭議。拜耳說合成是由費利克斯·霍夫曼完成的,但後來猶太化學家阿瑟·艾興格林英語Arthur Eichengrün聲稱他才是首席研究員,而他的貢獻記錄被納粹政權抹去了。[13][154]這種藥學名叫乙酰水楊酸,拜耳公司把它稱為阿司匹林(Aspirin),這來自於旋果蚊草子的植物名(拉丁語Spiraea ulmaria)。[155] 到了1899年,拜耳已在全球市場銷售此藥。[156] 二十世紀上半葉,阿司匹林越來越受歡迎,這是因為人們認為它在1918年流感大流行中發揮了作用。然而最近的研究卻顯示,它也是流感致死率高的部分原因,不過這種說法頗受爭議,未被廣泛認可。[157] 阿司匹林帶來的豐厚利潤使藥廠激烈競爭,該藥的各種品牌和產品像雨後春筍般冒了出來,在1917年拜耳公司的美國專利過期了以後更是如此。[158][159]

對乙酰氨基酚布洛芬於1956年和1959年相繼問世以後,阿司匹林的使用率開始下降。[160]60和70年代,約翰·范恩等人發現了阿司匹林的作用機理,60至80年代的其他研究和臨床試驗證明該藥有抗凝血的藥效,可降低血栓疾病的發病率。[161] 由於廣泛用於預防心臟病額中風,阿司匹林的銷量從20世紀末開始復甦,21世紀以來持續向好。[162]

商標[編輯]

德國在一戰中投降後,1919年各國簽訂的凡爾賽條約戰後賠償英語World War I reparations的部分規定阿司匹林(Aspirin)連同海洛因在法國、俄羅斯、英國和美國不再是註冊商標,而成為了通用名稱。[163][164][165] 現在aspirin(a小寫)在澳大利亞、法國、印度、愛爾蘭、新西蘭、巴基斯坦、牙買加、哥倫比亞、菲律賓、南非、英國和美國是通用名稱,而Aspirin(a大寫)在德國、加拿大、墨西哥等80多個國家還是拜耳公司的註冊商標。公司在所有市場上出售的藥物成分都是乙酰水楊酸,但包裝和物理性質則在各個市場都不相同。[166][167]

獸用[編輯]

獸醫有時用阿司匹林來鎮痛或抗血栓,主要給狗用,有時給馬用,不過現在一般會用副作用較少的新療法[168]

狗和馬都會出現水楊酸產生的胃腸道副作用,不過阿司匹林可以用來治療老年狗的關節炎,也有治療馬的蹄葉炎英語laminitis的可能。[169][170] 不過現在該藥已很少用於治療蹄葉炎,因為可能適得其反。阿司匹林應該只在獸醫的直接指導下使用,特別是貓,因其缺乏有助於藥物排出的葡萄糖醛酸,用藥比較危險。[171] 連續4周每48小時給貓服用25毫克/千克體重的阿司匹林並不產生臨床中毒症狀[172] 推薦用於貓的解熱鎮痛劑量是每48小時10毫克/千克體重。[173]

[編輯]

  1. ^ 或譯作阿司匹靈阿司匹林阿士匹靈

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延伸閱讀[編輯]

  • Jeffreys, Diarmuid. Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug. Bloomsbury USA. 11 August 2005. ISBN 1-58234-600-3. 

參見[編輯]

外部連結[編輯]