本頁使用了標題或全文手工轉換

RNA疫苗

維基百科,自由的百科全書
跳至導覽 跳至搜尋
RNA疫苗的作用機理簡圖

mRNA疫苗是一種利用信使RNA(mRNA)的分子副本來產生免疫反應疫苗[1]此類疫苗將編碼抗原的mRNA分子送入免疫細胞,免疫細胞使用設計好的mRNA作為模板來構建通常由病原體(如病毒)或癌細胞產生的外來蛋白質。這些蛋白質分子刺激適應性免疫反應,教導身體辨識並摧毀相應的病原體或癌細胞。[1] mRNA是由封裝在脂質納米顆粒中的RNA共同組成,保護RNA鏈並幫助其吸收進入細胞。[2][3]

反應原性(即疫苗產生不良反應的傾向)與傳統的非RNA疫苗相似。[4] 容易產生自身免疫反應的人可能會對信使RNA疫苗產生不良反應。[4]與傳統疫苗相比,mRNA疫苗的優點是易於設計、生產速度快、成本低、能誘導細胞免疫和體液免疫,並且不與基因組DNA相互作用。 [5] 雖然一些信使RNA疫苗,如輝瑞生物技術公司的COVID-19疫苗,有在分發前需要超低溫儲存的缺點,[1] 但其他mRNA疫苗,如莫德納、CureVac和Walvax COVID-19疫苗,沒有這種要求。[6][7]

在RNA療法中,信使RNA疫苗作為COVID-19疫苗引起了相當大的興趣。[1] 2020年12月,輝瑞生物技術公司和莫德納公司的基於mRNA的COVID-19疫苗獲得批准。12月2日,英國藥品和保健品管理局(MHRA)成為第一個批准mRNA疫苗的藥品監管機構,授權輝瑞生物技術公司的疫苗使用。[8][9][10] 12月11日,美國食品和藥物管理局(FDA)為輝瑞生物技術公司的疫苗頒發了緊急使用授權[11][12],一周後同樣批准了莫德納的疫苗。[13][14]

歷史[編輯]

早期研究[編輯]

1989年發表了第一篇成功將脂質體納米顆粒中的mRNA轉染到細胞中的文章。[15][16]一年後,無保護的mRNA被注射到實驗小鼠的肌肉中。[17] 這些研究首次證明體外轉錄的mRNA能夠傳遞遺傳資訊,在活細胞組織中產生蛋白質並導致信使RNA疫苗的概念提出。[15]

1993年,脂質體包裹的mRNA被證明可以刺激小鼠的T細胞[15][18] 次年,透過包括病毒抗原和複製酶編碼基因,開發了自我複製的mRNA。[19] 這種方法在小鼠身上引起了針對病毒病原體的體液和細胞免疫反應。第二年,編碼腫瘤抗原的mRNA被證明在小鼠身上引起了針對癌細胞的類似免疫反應。[20]

發展[編輯]

2001年,第一個使用轉染了編碼腫瘤抗原的mRNA的體外樹突狀細胞的人體臨床試驗(治療性癌症mRNA疫苗)開展。[21]四年後,報道了成功使用改性核苷作為在細胞內運輸mRNA而不引起身體防禦系統的方法。[22] 2008年報道了直接注射到體內對抗癌細胞的mRNA疫苗的臨床試驗結果。[23]

2008年成立了BioNTech公司,2010年成立了莫德納公司,以開發mRNA生物技術。[24] 美國研究機構DARPA在此時啟動了生物技術研究計劃ADEPT,為美國軍隊開發新興技術。[25]該機構認識到核酸技術在防禦大流行病方面的潛力,並開始在該領域進行投資。

DARPA的撥款被視為一張信任票,鼓勵了其他政府機構和私人投資者投資mRNA技術。[26]

2013年開始了第一個使用mRNA疫苗對付傳染病原體(狂犬病)的人體臨床試驗。[27] 在接下來的幾年裏,開始了針對其他病毒的mRNA疫苗的臨床試驗。已經研究了用於人體的mRNA疫苗,如流感寨卡病毒、巨細胞病毒和基孔肯雅病毒等傳染病。[28]

加速[編輯]

2019冠狀病毒病疫情的爆發,以及2020年初對致病病毒SARS-CoV-2的定序,導致了第一批獲批的mRNA疫苗的快速發展。[29] BioNTechModerna在同年12月獲得了其基於mRNA的COVID-19疫苗的批准。12月2日,在其最後的八周試驗後七天,英國藥品和保健品管理局成為歷史上第一個批准mRNA疫苗的全球藥品監管機構,對輝瑞生物技術公司聯合研發的輝瑞-BioNTech 2019冠狀病毒病疫苗給予了緊急使用授權,以供廣泛使用。[8] [9]12月11日,美國食品藥品監督管理局輝瑞生物技術公司聯合研發的COVID-19疫苗輝瑞-BioNTech疫苗給予緊急使用授權,一周後對Moderna的COVID-19疫苗也給予了類似批准。[30]

作用機制[編輯]

疫苗的目標是刺激適應性免疫系統產生精確針對該特定病原體的抗體。抗體所針對的病原體上的標記被稱為抗原[31]

傳統疫苗透過將抗原、減毒(弱化)病毒、滅活(死亡)病毒或重組抗原編碼病毒載體(帶有抗原轉基因的無害載體病毒)注射到體內來刺激抗體反應。這些抗原和病毒是在體外製備和生長的[32]

與此相反,mRNA疫苗是將短命的[33]病毒RNA序列的合成片段引入被接種者體內。這些mRNA片段透過吞噬作用被樹突狀細胞吸收。[34]樹突狀細胞利用其內部機器(核糖體)讀取mRNA並產生mRNA所編碼的病毒抗原。 [35] 儘管非免疫細胞也有可能吸收疫苗mRNA,產生抗原,並在其表面顯示抗原,但樹突狀細胞更容易吸收mRNA球體。[36]mRNA片段在細胞質中翻譯,不影響人體的基因組DNA,它單獨位於細胞核中。[37]

一旦病毒抗原由宿主細胞產生,正常的適應性免疫系統過程就會隨之進行。抗原被蛋白酶分解。I類和II類MHC分子然後附着在抗原上,並將其運送到細胞膜上,"啟用 "樹突狀細胞。 一旦啟用,樹突狀細胞遷移到淋巴結,在那裏它們將抗原呈現給T細胞和B細胞。[38]

優點[編輯]

傳統疫苗[編輯]

與傳統疫苗相比,mRNA疫苗具有特殊的優勢。因為mRNA疫苗不是由活性病原體(甚至是滅活的病原體)構建的,所以它們是無傳染性的。相比之下,傳統疫苗需要生產病原體,如果大量生產,可能會增加生產設施局部爆發病毒的風險。[5] mRNA疫苗的另一個生物學優勢是,由於抗原在細胞內產生,它們會刺激細胞免疫,以及體液免疫。[39]

mRNA疫苗的生產優勢是可以迅速設計。Moderna公司在2天內就為COVID-19設計了mRNA-1273疫苗。[40]它們還可以更快、更便宜、更標準化地生產(生產中的錯誤率更低),這可以提高對嚴重疫情的反應能力 。

輝瑞-生物技術公司的疫苗最初需要110天才能大規模生產(在輝瑞公司開始最佳化生產過程,只需60天),這大大快於傳統的流感和脊髓灰質炎疫苗。 [41] 在這個較大的時間範圍內,實際生產時間只有22天左右:兩周用於DNA質體的分子克隆和DNA的純化,四天用於DNA到RNA的轉錄和mRNA的純化,四天用於將mRNA封裝在脂質納米顆粒中,然後進行填充和完成。[42]每次生產所需的大部分時間都分配給每個階段嚴格的質素控制。

DNA疫苗[編輯]

除了分享理論上DNA疫苗相對於既定傳統疫苗的優勢外,mRNA疫苗還具有比DNA疫苗更多的優勢。mRNA在細胞液中反應,因此不需要RNA進入細胞核,避免了被整合到宿主基因組中的風險。修飾的核苷(例如,假尿苷,2'-O-甲基化的核苷)可以被納入mRNA中,以抑制免疫反應刺激,避免立即降解,並透過增強翻譯能力產生更持久的效果。 [43][44] mRNA的開放閱讀框架(ORF)和非翻譯區(UTR)可以為不同的目的進行最佳化(這一過程稱為mRNA的序列工程),例如透過豐富鳥嘌呤-胞嘧啶含量或選擇已知可增加翻譯的特定UTR。[34] 可以增加編碼複製機制的額外ORF以擴大抗原翻譯,進而提高免疫反應,減少所需的起始材料數量。[45][46]

缺點[編輯]

儲存[編輯]

由於mRNA是脆弱的,一些疫苗必須儲存在非常低的溫度下,以避免降解而令接種者獲得很少的有效免疫力。輝瑞生物技術公司的BNT162b2 mRNA疫苗必須儲存在-80至-60 °C(-112至-76 °F)之間。[47] [48]Moderna說他們的mRNA-1273疫苗可以儲存在-25至-15 °C(-13至5 °F)之間,[49] 這與家用冰箱相當,[48] 而且它在2至8 °C(36至46 °F)之間保持穩定,最長可達30天。 [50] 2020年11月,科學期刊雜誌自然》報道:「雖然LNP配方或mRNA二級結構的差異可能是Moderna和BioNtech之間]熱穩定性差異的原因,但許多專家懷疑兩種疫苗產品最終將證明在各種溫度條件下具有類似的儲存要求和保質期。」目前正在研究可能允許在更高溫度下儲存的幾個平台。

近期[編輯]

在2020年之前,沒有任何 mRNA 技術平台(藥物或疫苗)被授權用於人類,因此存在未知影響的風險。2020 年 COVID-19 大流行要求 mRNA 疫苗具有更快的生產能力,使其對國家衛生組織具有吸引力,並導致了關於 mRNA 疫苗在八周的最終人體試驗後應獲得何種類型的初始授權(包括緊急使用授權或擴大使用授權)的辯論。[51]

副作用[編輯]

反應原性與傳統的、非RNA疫苗相似。然而,那些易受自身免疫反應影響的人可能會對mRNA疫苗產生不良反應。疫苗中的mRNA鏈可能會引起意外的免疫反應--這需要身體認為自己生病了,而人也因此感覺自己生病了。為了儘量減少這種情況,mRNA疫苗中的mRNA序列被設計成模仿宿主細胞產生的序列。

在新型COVID-19 mRNA疫苗的試驗中報告了強烈但短暫的反應性效應;大多數人不會出現嚴重的副作用,包括發燒和疲勞。嚴重的副作用是指那些妨礙日常活動的副作用[52]

2021年11月8日法國醫療保險機構社會健康保險總局(CNAM)與法國藥品安全域公佈一項最新病例研究報告,確認新冠信使核糖核酸(mRNA)疫苗會增加發生心肌炎和心包炎的風險[53]

有效力[編輯]

Moderna和Pfizer-BioNTech的COVID-19 mRNA疫苗的有效率達90%至95%。之前對COVID-19以外的病原體進行的mRNA藥物試驗並不有效,不得不在試驗的早期階段就放棄了。新的mRNA疫苗療效的原因尚不清楚[54]

醫生科學家Margaret Liu說,新的COVID-19 mRNA疫苗的療效可能是由於投入開發的 "大量資源",或者疫苗可能是 "引發了對mRNA的非特異性炎症反應,可能是提高了其特異性免疫反應。鑑於改良的核苷技術減少了炎症,但並沒有完全消除它",而且 "這也可以解釋一些接受mRNA SARS-CoV-2疫苗的人所報告的強烈反應,如疼痛和發燒"。這些反應雖然很嚴重,但都是短暫的,另一種觀點認為它們是對脂質藥物輸送分子的反應[54]

爭議[編輯]

曾有謠言指出,mRNA疫苗可以改變細胞核中的DNA[55],而事實上細胞體中的mRNA在有時間進入細胞核之前就會非常迅速地被降解。故此mRNA疫苗必須儲存在非常低的溫度下以防止mRNA降解。逆轉錄病毒可以是單鏈RNA(正如SARS-CoV-2疫苗是單鏈RNA),它進入細胞核並使用逆轉錄酶從細胞核中的RNA製造DNA。逆轉錄病毒有被匯入細胞核的機制,但其他mRNA缺乏這些機制。一旦進入細胞核,沒有引物就不能從RNA中生成DNA,引物伴隨着逆轉錄病毒,但如果放在細胞核中,其他mRNA就不存在引物了[56]

疫苗種類[編輯]

兩大類mRNA疫苗使用非擴增(常規)mRNA或自擴增mRNA。[57] 前兩個獲批的mRNA疫苗(輝瑞生物技術公司和Moderna COVID-19疫苗)使用非擴增mRNA。這兩種mRNA類型都在繼續研究,作為針對其他潛在病原體和癌細胞的疫苗方法[23]

非擴增mRNA[編輯]

傳統的mRNA疫苗使用非擴增性mRNA結構。 非擴增性mRNA只有一個開放閱讀框,編碼感興趣的抗原蛋白。[57] 細胞使用的mRNA總量等於疫苗傳遞的mRNA量。在傳統的mRNA疫苗中,劑量強度受疫苗所能傳遞的mRNA數量的限制[58]

自擴增mRNA[編輯]

自我複製的mRNA(saRNA)疫苗與傳統的mRNA疫苗相似,不同的是,saRNA疫苗也能自我複製其mRNA。[59] 自我複製的mRNA有兩個開放閱讀框。第一個開放閱讀框,像傳統的mRNA一樣,對感興趣的抗原蛋白進行編碼。第二個開放閱讀框為RNA依賴性RNA聚合酶(及其輔助蛋白)編碼,該聚合酶在細胞內自我複製mRNA結構,並創造多個自我複製。這使得較小數量的mRNA可用於疫苗傳遞。自我複製mRNA的機制和評估可能是不同的,因為自我複製的mRNA在大小上是一個大得多的分子,這從根本上是不同的。

不同的saRNA疫苗正在被研究,包括瘧疾疫苗的開發。[60] Gritstone生物公司在2021年開始了saRNA COVID-19疫苗的一期試驗,作為加強型疫苗使用。該疫苗旨在針對SARS-CoV-2病毒的尖峰蛋白,以及可能不太容易發生基因變異的病毒蛋白,以提供對SARS-CoV-2變種的更大保護。[61][62]

參見[編輯]

  • DNA疫苗
  • BNT162b2,首款完成開發及投入應用的RNA疫苗,用於預防2019冠狀病毒病
  • MRNA-1273,繼「BNT162b2」後另一款預防2019冠狀病毒病的RNA疫苗
  • 癌症疫苗

參考文獻[編輯]

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 Park, Kyung Soo; Sun, Xiaoqi; Aikins, Marisa E.; Moon, James J. Non-viral COVID-19 vaccine delivery systems. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021-2, 169: 137–151 [2021-11-10]. ISSN 0169-409X. PMC 7744276可免費查閱. PMID 33340620. doi:10.1016/j.addr.2020.12.008. (原始內容存檔於2022-03-25). 
  2. ^ Verbeke, Rein; Lentacker, Ine; De Smedt, Stefaan; Dewitte, Heleen. Three decades of messenger RNA vaccine development. NANO TODAY. 2019, 28. ISSN 1748-0132. doi:10.1016/j.nantod.2019.100766. 
  3. ^ Kowalski, Piotr S.; Rudra, Arnab; Miao, Lei; Anderson, Daniel G. Delivering the Messenger: Advances in Technologies for Therapeutic mRNA Delivery. Molecular Therapy. 2019-04-10, 27 (4): 710–728 [2021-11-10]. ISSN 1525-0016. PMC 6453548可免費查閱. PMID 30846391. doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012. (原始內容存檔於2022-02-20). 
  4. ^ 4.0 4.1 Pardi, Norbert; Hogan, Michael J.; Porter, Frederick W.; Weissman, Drew. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. 2018-04, 17 (4): 261–279 [2021-11-10]. ISSN 1474-1784. doi:10.1038/nrd.2017.243. (原始內容存檔於2022-01-24) (英語). 
  5. ^ 5.0 5.1 RNA vaccines: an introduction. PHG Foundation. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2020-08-24) (英語). 
  6. ^ Reuters. Mexico to start late-stage clinical trial for China's mRNA COVID-19 vaccine. Reuters. 2021-05-11 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-08-23) (英語). 
  7. ^ Crommelin, Daan J.A.; Anchordoquy, Thomas J.; Volkin, David B.; Jiskoot, Wim; Mastrobattista, Enrico. Addressing the Cold Reality of mRNA Vaccine Stability. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021-3, 110 (3): 997–1001 [2021-11-10]. ISSN 0022-3549. PMC 7834447可免費查閱. PMID 33321139. doi:10.1016/j.xphs.2020.12.006. (原始內容存檔於2022-01-30). 
  8. ^ 8.0 8.1 UK authorises Pfizer/BioNTech COVID-19 vaccine. GOV.UK. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2020-12-02) (英語). 
  9. ^ 9.0 9.1 UK approves Pfizer/BioNTech Covid vaccine for rollout next week. the Guardian. 2020-12-02 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-05-16) (英語). 
  10. ^ Conditions of Authorisation for COVID-19 Vaccine Pfizer/BioNTech (Regulation 174). GOV.UK. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-02-26) (英語). 
  11. ^ Commissioner, Office of the. FDA Takes Key Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for First COVID-19 Vaccine. FDA. 2020-12-14 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-03-18) (英語). 
  12. ^ Sara E. Oliver. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine — United States, December 2020 (PDF). Morbidity and Mortality Weekly Report 1922 MMWR / December 18, 2020 / Vol. 69 / No. 50US Department of Health and Human Services/Centers for Disease Control and Prevention The Advisory Committee on Immunization Practices』 Interim Recommendation for Use of Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine — United States, December 2020. [2021-11-10]. (原始內容 (PDF)存檔於2020-12-19). 
  13. ^ Sara E. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 2020 (PDF). The Advisory Committee on Immunization Practices』 Interim Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 2020. [2021-11-10]. (原始內容 (PDF)存檔於2021-02-09). 
  14. ^ Commissioner, Office of the. FDA Takes Additional Action in Fight Against COVID-19 By Issuing Emergency Use Authorization for Second COVID-19 Vaccine. FDA. 2020-12-21 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-03-17) (英語). 
  15. ^ 15.0 15.1 15.2 Xu, Shuqin; Yang, Kunpeng; Li, Rose; Zhang, Lu. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. International Journal of Molecular Sciences. 2020-09-09, 21 (18): 6582 [2021-11-10]. ISSN 1422-0067. PMC 7554980可免費查閱. PMID 32916818. doi:10.3390/ijms21186582. (原始內容存檔於2021-01-09). 
  16. ^ Malone, R W; Felgner, P L; Verma, I M. Cationic liposome-mediated RNA transfection.. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1989-08, 86 (16): 6077–6081 [2021-11-10]. ISSN 0027-8424. PMID 2762315. (原始內容存檔於2022-04-07). 
  17. ^ Wolff, Jon A.; Malone, Robert W.; Williams, Phillip; Chong, Wang; Acsadi, Gyula; Jani, Agnes; Felgner, Philip L. Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo. Science. 1990-03-23, 247 (4949): 1465–1468 [2021-11-10]. doi:10.1126/science.1690918. (原始內容存檔於2022-04-18). 
  18. ^ Pascolo, Steve. Messenger RNA-based vaccines. Expert Opinion on Biological Therapy. 2004-08-01, 4 (8): 1285–1294. ISSN 1471-2598. PMID 15268662. doi:10.1517/14712598.4.8.1285. 
  19. ^ Zhou, X.; Berglund, P.; Rhodes, G.; Parker, S. E.; Jondal, M.; Liljeström, P. Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. Vaccine. 1994-12, 12 (16): 1510–1514 [2021-11-10]. ISSN 0264-410X. PMID 7879415. doi:10.1016/0264-410x(94)90074-4. (原始內容存檔於2021-11-10). 
  20. ^ Kallen, Karl-Josef; Theß, Andreas. A development that may evolve into a revolution in medicine: mRNA as the basis for novel, nucleotide-based vaccines and drugs. Therapeutic Advances in Vaccines. 2014-1, 2 (1): 10–31 [2021-11-10]. ISSN 2051-0136. PMC 3991152可免費查閱. PMID 24757523. doi:10.1177/2051013613508729. (原始內容存檔於2021-12-01). 
  21. ^ Heiser, Axel; Coleman, Doris; Dannull, Jens; Yancey, Donna; Maurice, Margaret A.; Lallas, Costas D.; Dahm, Philipp; Niedzwiecki, Donna; Gilboa, Eli. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors. The Journal of Clinical Investigation. 2002-02-01, 109 (3): 409–417 [2021-11-10]. ISSN 0021-9738. PMID 11828001. doi:10.1172/JCI14364. (原始內容存檔於2021-10-14) (英語). 
  22. ^ Karikó, Katalin; Buckstein, Michael; Ni, Houping; Weissman, Drew. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA. Immunity. 2005-08-01, 23 (2): 165–175. ISSN 1074-7613. PMID 16111635. doi:10.1016/j.immuni.2005.06.008 (英語). 
  23. ^ 23.0 23.1 Blakney, Anna K.; Ip, Shell; Geall, Andrew J. An Update on Self-Amplifying mRNA Vaccine Development. Vaccines. 2021-02, 9 (2): 97 [2021-11-10]. doi:10.3390/vaccines9020097. (原始內容存檔於2021-10-06) (英語). 
  24. ^ The story of mRNA: From a loose idea to a tool that may help curb Covid. STAT. 2020-11-10 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-04-15) (美國英語). 
  25. ^ Usdin, Steve. DARPA’s gambles might have created the best hopes for stopping COVID-19. BioCentury. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-06-18). 
  26. ^ Therapeutics, Moderna. DARPA Awards Moderna Therapeutics A Grant For Up To $25 Million To Develop Messenger RNA Therapeutics™. www.prnewswire.com. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-09-04) (英語). 
  27. ^ Dolgin, Elie. The tangled history of mRNA vaccines. Nature. 2021-09-14, 597 (7876): 318–324 [2021-11-10]. doi:10.1038/d41586-021-02483-w. (原始內容存檔於2021-12-27) (英語). 
  28. ^ Hou, Xucheng; Zaks, Tal; Langer, Robert; Dong, Yizhou. Lipid nanoparticles for mRNA delivery. Nature Reviews Materials. 2021-08-10: 1–17 [2021-11-10]. ISSN 2058-8437. doi:10.1038/s41578-021-00358-0. (原始內容存檔於2022-05-08) (英語). 
  29. ^ Ball, Philip. The lightning-fast quest for COVID vaccines — and what it means for other diseases. Nature. 2020-12-18, 589 (7840): 16–18 [2021-11-10]. doi:10.1038/d41586-020-03626-1. (原始內容存檔於2022-05-13) (英語). 
  30. ^ Commissioner, Office of the. Comirnaty and Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine. FDA. 2021-11-09 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-10-22) (英語). 
  31. ^ Batty, Cole J.; Heise, Mark T.; Bachelder, Eric M.; Ainslie, Kristy M. Vaccine formulations in clinical development for the prevention of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. Advanced Drug Delivery Reviews. 2021-2, 169: 168–189 [2021-11-10]. ISSN 0169-409X. PMC 7733686可免費查閱. PMID 33316346. doi:10.1016/j.addr.2020.12.006. (原始內容存檔於2021-02-11). 
  32. ^ Kyriakidis, Nikolaos C.; López-Cortés, Andrés; González, Eduardo Vásconez; Grimaldos, Alejandra Barreto; Prado, Esteban Ortiz. SARS-CoV-2 vaccines strategies: a comprehensive review of phase 3 candidates. NPJ Vaccines. 2021-02-22, 6: 28 [2021-11-10]. ISSN 2059-0105. PMC 7900244可免費查閱. PMID 33619260. doi:10.1038/s41541-021-00292-w. (原始內容存檔於2022-03-25). 
  33. ^ Hajj, Khalid A.; Whitehead, Kathryn A. Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials. 2017-09-12, 2 (10): 1–17 [2021-11-10]. ISSN 2058-8437. doi:10.1038/natrevmats.2017.56. (原始內容存檔於2022-04-26) (英語). 
  34. ^ 34.0 34.1 Schlake, Thomas; Thess, Andreas; Fotin-Mleczek, Mariola; Kallen, Karl-Josef. Developing mRNA-vaccine technologies. RNA Biology. 2012-11-01, 9 (11): 1319–1330 [2021-11-10]. ISSN 1547-6286. PMC 3597572可免費查閱. PMID 23064118. doi:10.4161/rna.22269. (原始內容存檔於2021-01-07). 
  35. ^ Anand, Pratibha; Stahel, Vincent P. Review the safety of Covid-19 mRNA vaccines: a review. Patient Safety in Surgery. 2021-05-01, 15: 20 [2021-11-10]. ISSN 1754-9493. PMC 8087878可免費查閱. PMID 33933145. doi:10.1186/s13037-021-00291-9. (原始內容存檔於2021-10-16). 
  36. ^ Goldman, Author Bruce. How do the new COVID-19 vaccines work?. Scope. 2020-12-22 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-01-30) (美國英語). 
  37. ^ Xu, Shuqin; Yang, Kunpeng; Li, Rose; Zhang, Lu. mRNA Vaccine Era—Mechanisms, Drug Platform and Clinical Prospection. International Journal of Molecular Sciences. 2020-01, 21 (18): 6582 [2021-11-10]. doi:10.3390/ijms21186582. (原始內容存檔於2022-04-29) (英語). 
  38. ^ Fiedler, Katja; Lazzaro, Sandra; Lutz, Johannes; Rauch, Susanne; Heidenreich, Regina. mRNA Cancer Vaccines. Walther, Wolfgang (編). Current Strategies in Cancer Gene Therapy. Recent Results in Cancer Research. Cham: Springer International Publishing. 2016: 61–85. ISBN 978-3-319-42934-2. doi:10.1007/978-3-319-42934-2_5 (英語). 
  39. ^ Dolgin, Elie. COVID-19 vaccines poised for launch, but impact on pandemic unclear. Nature Biotechnology. 2020-11-25 [2021-11-10]. doi:10.1038/d41587-020-00022-y. (原始內容存檔於2020-12-09) (英語). 
  40. ^ Bendix, Susie Neilson, Andrew Dunn, Aria. Moderna's groundbreaking coronavirus vaccine was designed in just 2 days. Business Insider. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2022-05-13) (美國英語). 
  41. ^ A COVID-19 vaccine life cycle: from DNA to doses. www.usatoday.com. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-02-25) (英語). 
  42. ^ Rabson, Mia. From science to syringe: COVID-19 vaccines are miracles of science and supply chains. Coronavirus. 2021-02-27 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-02-27) (英語). 
  43. ^ Pardi, Norbert; Weissman, Drew. Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases. Kramps, Thomas (編). RNA Vaccines: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology. New York, NY: Springer. 2017: 109–121. ISBN 978-1-4939-6481-9. doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_6 (英語). 
  44. ^ Karikó, Katalin; Muramatsu, Hiromi; Ludwig, János; Weissman, Drew. Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA. Nucleic Acids Research. 2011-11, 39 (21): e142 [2021-11-10]. ISSN 0305-1048. PMC 3241667可免費查閱. PMID 21890902. doi:10.1093/nar/gkr695. (原始內容存檔於2021-03-10). 
  45. ^ Vogel, Annette B.; Lambert, Laura; Kinnear, Ekaterina; Busse, David; Erbar, Stephanie; Reuter, Kerstin C.; Wicke, Lena; Perkovic, Mario; Beissert, Tim. Self-Amplifying RNA Vaccines Give Equivalent Protection against Influenza to mRNA Vaccines but at Much Lower Doses. Molecular Therapy. 2018-02-07, 26 (2): 446–455 [2021-11-10]. ISSN 1525-0016. PMC 5835025可免費查閱. PMID 29275847. doi:10.1016/j.ymthe.2017.11.017. (原始內容存檔於2021-08-09). 
  46. ^ Berglund, Peter; Smerdou, Cristian; Fleeton, Marina N.; Tubulekas, Loannis; Liljeström, Peter. Enhancing immune responses using suicidal DNA vaccines. Nature Biotechnology. 1998-06, 16 (6): 562–565 [2021-11-10]. ISSN 1546-1696. doi:10.1038/nbt0698-562. (原始內容存檔於2021-03-08) (英語). 
  47. ^ Label Update: Effective 10/29/21 THREE VACCINE PRESENTATIONS ARE NOW AVAILABLE. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-01-24). 
  48. ^ 48.0 48.1 Why Does Pfizer's COVID-19 Vaccine Need To Be Kept Colder Than Antarctica?. NPR.org. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-02-01) (英語). 
  49. ^ ACT SHEET FOR HEALTHCARE PROVIDERS ADMINISTERING VACCINE (VACCINATION PROVIDERS) EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF THE MODERNA COVID-19 VACCINE TO PREVENT CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19). [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-08-14). 
  50. ^ Moderna Announces Longer Shelf Life for its COVID-19 Vaccine Candidate at Refrigerated Temperatures | Moderna, Inc.. investors.modernatx.com. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2020-11-16) (英語). 
  51. ^ Kuchler, Hannah. Pfizer boss warns on risk of fast-tracking vaccines. Financial Times. 2020-09-03 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2020-11-18). 
  52. ^ Wadman, Meredith. Public needs to prep for vaccine side effects. Science. 2020-11-27, 370 (6520): 1022–1022 [2021-11-10]. doi:10.1126/science.370.6520.1022. (原始內容存檔於2022-04-15). 
  53. ^ 法一项研究确认mRNA疫苗提高心肌炎和心包炎风险. RFI - 法國國際廣播電台. 2021-11-08 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-11-24) (中文(簡體)). 
  54. ^ 54.0 54.1 The Promise of mRNA Vaccines. The Scientist Magazine®. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-01-22) (英語). 
  55. ^ Vaccine rumours debunked: Microchips, 'altered DNA' and more. BBC News. 2020-12-02 [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-02-01) (英國英語). 
  56. ^ Skalka, Anna Marie. Retroviral DNA Transposition: Themes and Variations. Microbiology spectrum. 2014-12, 2 (5): MDNA3–0005–2014. ISSN 2165-0497. PMC 4383315可免費查閱. PMID 25844274. doi:10.1128/microbiolspec.MDNA3-0005-2014. 
  57. ^ 57.0 57.1 Deering, Raquel P; Kommareddy, Sushma; Ulmer, Jeffrey B; Brito, Luis A; Geall, Andrew J. Nucleic acid vaccines: prospects for non-viral delivery of mRNA vaccines. Expert Opinion on Drug Delivery. 2014-06-01, 11 (6): 885–899. ISSN 1742-5247. PMID 24665982. doi:10.1517/17425247.2014.901308. 
  58. ^ Versteeg, Leroy; Almutairi, Mashal M.; Hotez, Peter J.; Pollet, Jeroen. Enlisting the mRNA Vaccine Platform to Combat Parasitic Infections. Vaccines. 2019-12, 7 (4): 122 [2021-11-10]. doi:10.3390/vaccines7040122. (原始內容存檔於2022-04-28) (英語). 
  59. ^ Bloom, Kristie; van den Berg, Fiona; Arbuthnot, Patrick. Self-amplifying RNA vaccines for infectious diseases. Gene Therapy. 2020-10-22: 1–13 [2021-11-10]. ISSN 0969-7128. PMC 7580817可免費查閱. PMID 33093657. doi:10.1038/s41434-020-00204-y. (原始內容存檔於2022-04-26). 
  60. ^ A Malaria Vaccine Candidate. www.science.org. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-11-10) (英語). 
  61. ^ Martin, Ulrich. The Biologics News and Reports Portal. pipelinereview. [2021-11-10]. (原始內容存檔於2021-11-10) (英國英語). 
  62. ^ Knapton, Sarah. First 'variant-proof' Covid vaccine starts trials in Manchester. The Telegraph. 2021-09-20 [2021-11-10]. ISSN 0307-1235. (原始內容存檔於2021-09-20) (英國英語).