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骨痛热症

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骨痛热症
Photograph of a person's back with the skin exhibiting the characteristic rash of dengue fever
骨痛热症患者常见的皮疹
分类和外部资源
所属专业 传染病
ICD-10 A90
ICD-9-CM 061
DiseasesDB 3564
MedlinePlus 001374
eMedicine med/528
Patient UK 骨痛热症
 
骨痛热病毒
登革2型病毒的电子显微镜照片,登革2型正在一个细胞裡繁殖。放大倍数是123,000倍(圖片来自美国疾病控制中心)
登革2型病毒的电子显微镜照片,登革2型正在一个细胞里繁殖。放大倍数是123,000倍(图片来自美国疾病控制中心
病毒分类
组: Group IV(+)ssRNA
科: 黄病毒科
(Flaviviridae)

属: 黄病毒属
(Flavivirus)

种: 骨痛热病毒
Dengue virus

骨痛热症,也称为登革热英语dengue fever)、断骨热,是由骨痛热症病毒引起的由蚊子传播的热带病英语tropical disease。症状包括发热头痛肌肉英语myalgia关节痛英语arthralgia,还有典型性的麻疹样英语morbilliform皮疹。少部分患者病情可进一步恶化,出现登革出血热,威胁生命,患者有出血血小板减少英语thrombocytopenia和血浆蛋白渗出,或者进展为登革休克综合征,此时会出现凶险的低血压休克

登革病毒由黑斑蚊的几种蚊子传播,主要是埃及斑蚊英语Aedes aegyptiA. aegypti)。该病毒有五种类型;[1]感染后对同型病毒可获得终身免疫,但对异型病毒免疫力维持时间较短。再次感染异型病毒会增加严重并发症的风险。因为市面上没有可用疫苗,所以预防是通过减少斑蚊滋生地及斑蚊数目,限制接触斑蚊来实现。

急性骨痛热症采取支持疗法,轻到中度者口服或静脉补液,重度者需静脉注射输血。20世纪60年代以来,骨痛热症患者数目一直在显著上升,每年有五千万到五亿两千八百万人感染。[2][3]对该病的早期描述要追溯到1779年,20世纪早期其病原体和传播途径才得以明确。自从二战以来,骨痛热症已经成为了一个全球性问题,在110多个国家流行。除了灭蚊外,疫苗及直接针对该病毒的药物也在开发中。

症状和体征[编辑]

一般来说,登革病毒感染者80%都无症状,或者只有轻度症状如简单的发烧。[2][4][5]其它感染者中5%有严重临床症状,其中一小部分患者生命会受到威胁。[2][5]骨痛热症潜伏期(从接触病毒到出现临床症状的时间)为3-14天,但通常为4-7天。[6]因此,从流行区域旅行归来者如果在到家后14天内没有发烧或其它临床症状,那就不太可能感染登革病毒。[7]儿童感染后常有与普通感冒肠胃炎类似的症状(呕吐和腹泻),[8]虽最初症状一般较轻但包括高烧,且出现严重并发症的风险更高。[7][9]

临床病程[编辑]

骨痛热症的临床病程[10]
Outline of a human torso with arrows indicating the organs affected in the various stages of dengue fever
骨痛热症的临床症状示意图

骨痛热症的特征性临床表现是突发高热,头痛(一般位于眼后),肌肉及关节痛和皮疹。骨痛热症的另一个名称为“骨折热”就是来源于相关的肌肉和关节疼痛症状。[2][11]感染过程分为三个时期:急性发热期,极期和恢复期。[10]

急性发热期患者高热,体温可达40 °C(104 °F),伴有全身疼痛和头痛,通常会持续2-7天。[10][11]也可有恶心、呕吐。[9] 50–80%患者中,出现症状[11][12]的第一或第二天会出现皮疹,皮肤发红,或者在病程靠后(4–7天)出现麻疹样英语morbilliform皮疹。[12][13]“红海上的白色岛屿”一样的皮疹也会在骨痛热症患者身上出现。[14]此时,一些瘀点(由破损的毛细血管造成的小红点,[10]按压皮肤时不会消失)会出现,伴随口腔和鼻腔黏膜的少量出血。[7][11]高烧一般呈现两个阶段—降温和一两天内温度再次回升。[13][14]

在高烧消退后,一些病人的病情进展到极期。[9]在这一时期,有血浆蛋白渗出,一般持续1-2天。[10]这可能导致液体积聚在腹腔循环系统中液体量减少重要器官的血液供应量减少[10]也可能会发生器官功能障碍和严重出血,特别是消化道出血。[7][10]仅有不到5%的患者会出现休克(登革休克综合征)和出血(登革出血热),[7]然而曾感染过其他血清型登革病毒的患者(二次感染)休克和出血的风险会增加。[7][15]极期,虽然罕见,但相对来说在儿童和青少年中更常发生。[9]

患者在骨痛热症恢复期,常会出现皮疹,中央发白,周围发红。

接着出现恢复期,渗出的液体被重吸收入血,[10]这通常持续2-3天。[7]改善往往非常明显,可伴有严重瘙痒心跳过缓[7][10]另一种皮疹为斑丘疹英语maculopapular rash血管炎样,随之有脱皮。[9]在此期,可能发生体液过多英语fluid overload,如果影响到了大脑英语cerebral edema,可能会导致意识水平下降英语altered level of consciousness癫痫英语Epileptic seizure[7]成年人的乏力感可能持续数周。[9]

相关临床表现[编辑]

骨痛热症偶尔会影响其他身体系统[10]单独或伴随着典型的骨痛热症症状。[8]严重病例中0.5-6%会发生意识水平下降,这是由病毒导致的脑组织炎症所致或重要器官例如肝脏英语hepatic encephalopathy的损伤间接引起。[8][14][16]

在骨痛热症中,其他神经系统疾病已被报道,如横贯性脊髓炎英语transverse myelitis格林-巴利综合征[8][16]罕见的并发症有心脏感染英语Myocarditis急性肝衰竭英语acute liver failure[7][10]

病因[编辑]

病毒学[编辑]

骨痛热症病毒(DENV)为核糖核酸病毒(RNA)病毒,属于黄病毒科Flaviviridae)中的黄病毒属英语FlavivirusFlavivirus)。同属的其它病毒包括黄热病毒西尼罗河病毒圣路易斯脑炎病毒英语St. Louis encephalitis日本脑炎病毒蜱传脑炎病毒英语tick-borne encephalitis virus科萨努尔森林病英语Kyasanur forest disease病毒和鄂木斯克出血热病毒英语Omsk hemorrhagic fever[14]它们多通过节肢动物(蚊子或)传播,因此被称为虫媒病毒英语arbovirus(节肢动物传播的病毒)。[14]

登革病毒基因组(遗传物质)包括大约11,000个核苷酸碱基编码形成病毒颗粒的三种不同蛋白质分子(C,prM和E)和七种其它蛋白质分子(NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b, NS5),这七种蛋白分子只在受感染宿主细胞内可见,是病毒复制所需。[15][17]有五个[1]病毒株,称为血清型,其中前四种称为DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4,[4]第五种血清型在2013年被宣布。[1]血清型之间的差异是基于他们的抗原性英语antigenicity[18]

传播[编辑]

Close-up photograph of an Aedes aegypti mosquito biting human skin
埃及斑蚊英语Aedes aegypti以人为宿主

登革病毒主要由黑斑蚊传播,特别是埃及斑蚊英语Aedes aegypti[4]这些蚊子通常生活在北纬35度到南纬35度海拔1,000米(3,300英尺)以下。[4]他们一般白天叮咬,特别是清晨和晚上,[19][20]但是全年任何时间他们都可以叮咬并传播病毒。[21]其它传播该疾病的斑蚊包括白线斑蚊A. albopictus)、波利尼西亚斑蚊英语Aedes polynesiensisA. polynesiensis)和盾板斑蚊英语Aedes scutellarisA. scutellaris)。[4]人类是该病毒的主要宿主[4][14]但其也在非人类的灵长目动物中循环,[22]叮咬一次即可感染。[23]雌蚊从骨痛热症患者处吸入带病毒血液,在最初的2–10天发热期,蚊子自身感染看病毒,病毒在其消化道细胞中,[24]大约8–10天后,病毒到了蚊子的唾液腺等其它组织,随后被释放在唾液中。病毒对蚊子似乎没有有害作用,蚊子可终生保持感染状态。埃及斑蚊最易传播病毒,因为他们更喜欢在人造水容器中产卵,生活在人类附近,以人而不是其它脊椎动物为食。[6]

登革病毒也可以通过被感染的血制品英语blood products器官捐赠来传播。[25][26]新加坡等国,骨痛热症流行,据估计每10000次输血中有1.6到6次可能感染登革病毒。[27]怀孕或分娩过程中的垂直传播英语Vertical transmission(从母亲到胎儿)已有报道。[28]其它人对人的传播方式也有报道,但很少见。[11]登革病毒的遗传变异有地区特异性,提示在新的区域形成流行很罕见,尽管数十年来骨痛热症正在新的区域出现。[9]

易感因素[编辑]

婴幼儿中重型骨痛热症更常见,和许多其它感染相比,骨痛热症在相对营养良好的儿童中更常见,其它导致重型骨痛热症的危险因素英语risk factor包括女性,高的身高体重指数[9]病毒载量英语viral load[29]虽然每个血清型都能导致所有该病的临床表现,[15]但病毒株是一个危险因素。[9]人们认为感染某一血清型后会对该型产生终身免疫,但对其它三型的保护免疫只有较短时间。[4][11]如果曾经感染过血清型DENV-1的人又感染了DENV-2或DENV-3,或者之前感染过DENV-3的人又感染了DENV-2,发生重型感染的风险会增加。[17]对于患有糖尿病哮喘慢性病的人群,登革具有生命威胁。[17]

某些特定基因多态性(正常变异)与骨痛热症严重并发症的风险增加有关联,例如编码TNFα甘露聚糖结合凝集素[2]CTLA4英语CTLA4TGFβ[15]DC-SIGN英语DC-SIGNPLCE1英语PLCE1这些蛋白的基因及HLA-B基因变异后产生的特殊形式人类白细胞抗原[9][17]特别是在非洲人中,一种常见的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症似乎会增加此风险。[29]而编码维生素D受体和FcγR 的基因似乎可以防止患者在二次感染中发生严重并发症。[17]

发病机制[编辑]

当携带登革病毒的蚊子叮咬人,病毒会随其唾液进入皮肤,与白细胞结合并进入,随白细胞在全身循环并在其内增殖,白细胞对病毒做出反应,产生大量信号蛋白,如细胞因子干扰素,他们导致许多临床症状,如发热、流感样症状和剧痛。在严重感染时,体内产生的病毒数量大大增加,更多器官(如骨髓)会受累。由于血管通透性英语capillary permeability增加,血管内液从小血管渗出进入体腔。结果血管内循环血量减少,血压变得很低不能给重要器官供应足够血液。而且骨髓基质细胞受感染导致骨髓功能障碍,凝血必需的血小板数目减少,这使另一个主要的骨痛热症并发症—出血的风险增加。[29]

病毒复制[编辑]

进入皮肤后,登革病毒结合于朗格汉斯细胞(皮肤内识别病原体的一群树状细胞),[29]通过病毒蛋白与朗格汉斯细胞膜蛋白-特别是称为DC-SIGN的C-型凝集素甘露糖受体英语mannose receptorCLEC5A英语CLEC5A的结合,病毒进入细胞内。[15] DC-SIGN是树突状细胞上异物的非特异性受体,似乎是病毒进入的主要途径。[17]树突状细胞迁移到最近的淋巴结,同时,病毒基因组在内质网上的有膜的囊泡内转变,内质网是细胞的蛋白合成装置,产生新的病毒蛋白用于病毒RNA复制和形成病毒颗粒。未成熟的病毒颗粒转运到高尔基体,在那里一些蛋白会获得必需的糖链(形成糖蛋白)。之后病毒成熟,通过出芽方式到感染细胞表面,经胞吐作用释放。这时他们有能力进入其他白细胞,如单核细胞巨噬细胞[15]

受感染细胞的第一反应是产生干扰素,其为细胞因子,通过作用于先天免疫系统,增加JAK-STAT信号通路介导的一大群蛋白质的产生来增强对病毒感染的防御。一些血清型的登革病毒似乎有办法减缓这一进程。干扰素也可以激活后天免疫系统,导致抗病毒抗体产生、T细胞直接攻击受病毒感染的细胞。[15]机体产生了各种抗体,有些和病毒蛋白紧密结合,标记病毒以供吞噬特定细胞摄入并破坏病毒),但有些和病毒结合不够紧密,介导病毒进入一部分吞噬细胞后病毒不会被破坏,反而会进一步增殖。[15]

严重疾病[编辑]

二次感染时感染异型登革病毒导致登革出血热和登革休克综合征的风险增加,但原因尚不完全明确。普遍认可的假说是抗体依赖性增强作用英语antibody-dependent enhancement(ADE),但其背后的具体运作机制还不清楚。可能是由于非中和性抗体和病毒结合不够紧密,将病毒带入白细胞内错误的细胞器,而这些白细胞已经吞噬了并准备杀伤病毒。[15][17]人们怀疑ADE不是严重的登革相关并发症的唯一致病机制,[2][16]不同研究都提示T细胞和可溶性分子如细胞因子和补体系统也可能发挥作用。[29]

重型骨痛热症的特点是毛细血管通透性(正常情况下血液内的液体和蛋白穿过血管壁的限额)增加和凝血功能障碍。[8][9]这些改变和内皮细胞糖萼的异常有关,糖萼是血液成分的分子筛[9]人们认为毛细血管渗漏(和极期)是由免疫反应所致。[9]其它人们感兴趣的过程包括受感染细胞坏死影响了凝血和纤溶英语fibrinolysis系统(参与凝血和溶血的两个对立系统)和参与正常凝血过程的血小板数目减少。[29]

诊断[编辑]

警告信号[9][30]
不断加剧的腹痛
持续呕吐
肝脏肿大
黏膜出血
血细胞压积偏高,血小板减少
嗜睡或者焦虑
浆膜腔积液英语Serosal fluid渗出

骨痛热症确诊一般基于临床表现和体格检查,特别是在疫区。[2]但是感染早期可能很难和其他病毒感染英语viral infections相鉴别。[7]当发现生活在疫区的人有发烧和以下症状(恶心和呕吐、皮疹、全身痛、白细胞计数减少束臂试验英语tourniquet test阳性,或者任何警示信号(见表格))中的两种,可能性诊断就是感染了登革病毒。[30]警示信号通常出现在严重骨痛热症之前。[10]在没有条件做实验室检查时,束臂试验非常有用,用血压袖带对前臂局部加压五分钟,压力在舒张压和收缩压之间,然后计数新的点状皮下出血;如果出血点数目大于每平方英寸10到20(1平方英寸等于6.25平方厘米),患者就可能患有骨痛热症。[10][31]

任何人在热带亚热带地区两周内出现发烧症状都应该考虑诊断为骨痛热症。[9]鉴别骨痛热症和基孔肯雅热可能很困难,因为基孔肯雅热和骨痛热症皆为病毒感染,有许多相同症状,流行地区也和骨痛热症类似。[11]通常我们需要通过实验室检查来排除其它可导致类似症状的疾病,如:疟疾钩体病病毒性出血热伤寒球菌性脑膜炎英语meningococcal disease痳疹流感[7][32]

实验室检查可见的最早改变是白细胞计数减少,随之可能有血小板减少和代谢性酸中毒。肝脏转氨酶AST(谷草转氨酶)和ALT(谷丙转氨酶)水平中度升高通常和血小板、白细胞减少有关。在重型骨痛热症中,血浆渗出导致了血细胞压积低白蛋白血症胸腔积液腹水在量多时体检可发现,但是超声下看到积液可能有助于登革休克综合征的早期确诊。但在很多情况下,都没有超声设备可供使用。病人血压下降到登革休克综合征≤ 20 mm Hg和外周血管塌陷则说明出现了登革休克综合征。在儿童中,毛细血管再灌注延迟,心率加快,四肢厥冷则可判断出现了外周血管塌陷。尽管警示信号是早期检测到潜在的严重骨痛热症的一个重要方面,但没什么特定的临床或实验室检测指标可以提供证据。

实验室检查可见的最早改变是白细胞计数减少,随之可能有血小板减少代谢性酸中毒[7]肝脏转氨酶AST(谷草转氨酶)和ALT(谷丙转氨酶)水平中度升高通常和血小板、白细胞减少有关。[9]在重型骨痛热症中,血浆渗出导致了血细胞压积低白蛋白血症[7]胸腔积液或腹水在量多时体检可发现,[7]但是超声下看到积液可能有助于登革休克综合征的早期确诊。[2][7]但在很多情况下,都没有超声设备可供使用。[2]病人血压下降到登革休克综合征≤ 20 mm Hg和外周血管塌陷则说明出现了登革休克综合征。[9]在儿童中,毛细血管再灌注延迟,心率加快,四肢厥冷则可判断出现了外周血管塌陷。[10]尽管警示信号是早期检测到潜在的严重骨痛热症的一个重要方面,但没什么特定的临床或实验室检测指标可以提供证据。[33]

分类[编辑]

世界卫生组织2009年颁布的分类法把骨痛热症分为两组:普通型骨痛热症和严重骨痛热症。[2][30]WHO 1997年的分类法虽然因为太局限且复杂,被其取代,但还在广泛使用,[30]包括WHO东南亚地区办事处直到2011年还在使用该旧的分类法。[34]严重骨痛热症之所以严重是因为它和严重出血、严重器官功能障碍或严重血浆渗出有关,而其他病例都属于普通型。[30]1977年的分类法将骨痛热症分为:未分类发热,骨痛热症和登革出血热,登革出血热又被进一步分为I–IV级。[7][35]登革出血热又被进一步分为I–IV级。Ⅰ级指患者发烧,容易有瘀伤或束臂试验阳性,Ⅱ级指出现皮肤及其它部位自发性出血,Ⅲ级指有临床休克表现,Ⅳ级指严重休克以致监测不到血压和脉搏[35]III 和 IV级称为“登革休克 综合征”。[30][35]

实验室检查[编辑]

图表显示的是实验室骨痛热症检测转为阳性的时间。0天表示症状开始时,1st表示在初次感染者体内的此项检查数据,2nd表示在二次感染者体内此项检查的数据。[9]

微生物实验室检查可确诊骨痛热症。[30][36]可以通过细胞培养分离病毒,PCR检测病毒核酸,病毒抗原(如NS1)检测或特异性抗体检测(血清学检测)。[17][32]病毒分离和核酸检测比抗原检测精确的多,但是因为费用昂贵没有得以广泛使用。[32]在初次感染的发热期检测NS1敏感性可能超过90%,但再感染时检测的敏感性只有60-80%。[9]在该病早期可能所有检测都是阴性。[7][17]在感染最初7天内,PCR和病毒抗原检测要更精确,[9]而2012年出现了一种PCR检测法,可以在用于诊断流感的仪器上进行,这可能会使用PCR诊断变得更容易。[37]

除了血清学检查外,其它这些实验室检查都只在该病急性期有诊断价值。在感染后期,检测登革病毒特异的 IgG 和 IgM抗体,有助于确诊。初次感染后检测到的 IgM滴度最高,但再次感染时也会产生IgM。初次感染后30-90天IgM就检测不到了,但再次感染后时间要短些。相比之下 IgG阳性可持续超过60年,在没有临床症状时,IgG提示既往感染。在初次感染中,血中IgG在14-21天后达到高峰。再感染时,IgG达到峰值更早,滴度也通常更高。IgG 和IgM都可以提供对所感染的这个血清型的病毒的免疫保护。[6][11][17]在检测IgG 和 IgM时,可能会和其它黄病毒发生交叉反应,导致近期感染后或接种黄热病毒和日本脑炎病毒后出现假阳性。[9]单独IgG检测阳性不能确诊,除非每隔14天收集血液样本,检测到特异性IgG滴度增加四倍以上。有症状者,检测到IgM具有诊断意义。[6]

预防[编辑]

A black and white photograph of people filling in a ditch with standing water
一张20世纪20年代的照片,人们在努力分流积水,借此减少蚊子数量。

骨痛热症病毒没有获得批准的疫苗[2]因此预防依赖于避免被传播病毒的蚊子叮咬。[19][38]WHO推荐了一个综合传病媒介控制计划,包括以下5个元素:[19]

  1. 倡导,社会动员和立法以确保公共卫生机构和社区得以加强;
  2. 公共卫生机构和其它部门的合作(公和私);
  3. 采取综合措施最大化利用资源以控制疾病;
  4. 根据临床证据决定治疗措施以确保任何干预措施都有针对性;
  5. 提供能力建设,确保对当地情况作出充分的反应措施。

控制埃及斑蚊的主要方法是消灭其滋生地[19]具体措施是清除开放水源,如果不行,就喷洒灭蚊剂生物控制剂[19]一般喷洒的是有机磷酸酯或拟除虫菊酯类杀虫剂,虽然有时人们不认为有效。[5]考虑到杀虫剂对健康的负面影响及生物控制剂使用上更大的物流困难,通过改善环境减少积水是首选控制措施。[19]人们可以通过穿完全遮盖皮肤的衣服,休息时使用蚊帐,或使用驱虫剂(最有效的是DEET)来防止被蚊子叮咬。[23]然而,这些方法看上去还不够有效,因为一些地区骨痛热症爆发的频率似乎还在上升,这可能使因为城镇化增加了埃及斑蚊的栖息地。可能是由于气候变化,发病的区域范围貌似还在扩大。[1]

抗骨痛热症日[编辑]

国际抗骨痛热症日为每年6月25日。[39]这一想法在2010年首次达成一致,第一个抗登革日是2011年在印度尼西亚雅加达举行的。[39]2012年是在缅甸仰光,2013年是在越南[39]设立这一日期的目的是提高对骨痛热症的公众意识,调动资源对其进行预防和控制,还有表明亚洲地区战胜这一疾病的决心。[40]

治疗[编辑]

针对登革病毒没有特异的抗病毒药,但是保持体液平衡很重要。[9]治疗取决于临床表现。[41]可以喝水,排尿的病人,没有“警示信号”,身体其它方面健康的话,可以在家中治疗,每天随访,口服补水液治疗。[41]有其他健康问题的患者,有“警示信号”或不能做到定期随访,应该住院接受治疗。[7][41]患有重型骨痛热症者应该待在靠近ICU的地方。[41]

如果需要对患者进行静脉补液,一般只持续一两天。[41]通过滴定补液确保尿量为0.5–1 mL/kg/h,生命征象平稳,红细胞压积正常。[7]建议注射最小的所需量。[41]鉴于出血风险高,避免进行侵入性医疗措施如鼻胃插管英语nasogastric intubation肌内注射英语intramuscular injection动脉穿刺。[7]用扑热息痛(对乙酰氨基酚)来治疗退烧及不适,而NSAIDs(非甾体抗炎药)例如布洛芬阿司匹林要避免用因为他们可能会加重出血风险。[41]当病人生命体征不平稳,血细胞压积减少时,不用等血红蛋白浓度下降到预定的“输血指针”的水平,而是应该及早输血[42]推荐输浓缩红细胞或全血,一般不输血小板和新鲜冷冻血浆[42]没有足够证据确定皮质类固醇在骨痛热症中的作用是正面还是负面。[43]

在恢复期,要停止静脉补液,以免出现液体超负荷状态。[7]如果出现了液体超负荷而重要器官状态平稳,可能只需要停止继续补液就可以。[42]如果病人不在极期,可以用袢利尿剂例如呋塞米头减少循环系统中的液体量。[42]

流行病学[编辑]

World map showing the countries where the Aedes mosquito is found(the southern US, eastern Brazil and most of sub-Saharan Africa), as well as those where Aedes and dengue have been reported(most of Central and tropical South America, South and Southeast Asia and many parts of tropical Africa).
骨痛热症2006年时的世界分布图
  表示该地区既有骨痛热症流行,又有埃及斑蚊.
  表示该地区有埃及斑蚊,但没有骨痛热症流行

多数骨痛热症患者康复后没有任何后续症状。[30]病死率为1-5%,[7]治疗充分的话病死率小于1%;[30]但是那些血压严重降低的患者病死率可能高达26%。[7]骨痛热症在110多个国家中都很常见。[7]世界范围内一年有5000万到5亿2800万人被感染,导致50万人住院,[2][3]大约25000人死亡。[8]在21世纪前十年,据估计南亚12个国家每年有大约300万人感染登革病毒,6000人死亡。[44]非洲至少22个国家报道有骨痛热症病例,但是似乎在所有非洲国家都有骨痛热症出现,20%的人有感染危险。[45]这使骨痛热症成为世界上最常见的虫媒传播病之一。[33]

感染最常发生在城镇环境中。[6]最近几十年,由于农村、乡镇和城市的扩张,而这些地方骨痛热症常见,加上人员流动性的增强,都增加了传染病和流行病毒的数量。因此,骨痛热症这个过去仅局限于南亚的传染病,现在已经播散到了中国南方、太平洋和美洲的国家,[6]也可能会对欧洲构成威胁。[5]

在1960年到2010年间,骨痛热症感染率增加了30倍。[46]这是城市化、人口增长、跨国旅行增加和全球变暖几个因素的综合作用。[2]该病地理分布围绕赤道。在骨痛热症常见地区居住的25亿人中,70%来自亚洲和太平洋。[46]从发展中国家旅行归来的人如果出现发烧,最先考虑的是疟疾,其次就是骨痛热症。[11]骨痛热症是最常见的由节肢动物传播的病毒性疾病,[15]每100万人的疾病总量估计在1600失能调整生命年[17]世界卫生组织(WHO)将骨痛热症计入17个被忽视的热带病之一。[47]

和大多数虫媒病毒一样,在自然界中,登革病毒的传播以吸血节肢动物作为媒介,脊椎动物为宿主。[6]病毒主要在南亚和非洲森林中从雌性斑蚊-除了埃及斑蚊之外的属-传播给它们的后代和较低级灵长类动物[6]在城镇,病毒主要通过高度居家的埃及斑蚊来传播,在农村,病毒通过埃及斑蚊和其它斑蚊属如白线斑蚊传播给人。[6]这两个斑蚊属在20世纪后半期所在地区范围都扩大了。[9]在所有环境中,被感染的低级灵长类动物和人以一种称为扩增的方式使流行的登革病毒数量增加。[6]

历史[编辑]

第一个可能的骨痛热症病例在中国晋朝时的一本医学百科全书中有记载,该书称之为和飞虫有关的“水毒”。[48][49][50]一部分是由于全球化,其次是奴隶贸易,在15到19世纪,主要的传播媒介-埃及斑蚊从非洲向别的地方散布。[9]在17世纪已有骨痛热症流行的描述,但最可信的关于骨痛热症流行的早期报道是来自1779和1780年,那时该传染病席卷了亚洲、非洲和北美。[50]从那时起直到1940年,骨痛热症流行就少见了。[50]

在1906年,人们确认骨痛热症由斑蚊传播,在1907年,骨痛热症是继黄热病之后第二个被证明是由病毒所致的疾病。[51]约翰·伯顿·克莱兰英语John Burton Cleland约瑟夫·富兰克林·塞勒英语Joseph Franklin Siler的进一步研究使对登革病毒传播方式的基本理解更加完整。[51] 1993年学者也证实白线斑蚊确实具有传播一型骨痛热病毒之能力,白线斑蚊在台湾之分布较埃及斑蚊广,且大部分地区密度均高于埃及斑蚊,故白线斑蚊仍为不可忽视的骨痛热病媒蚊之一。[52] 2014年中国广东一带爆发,截止至2014年9月29日零时全省公确诊病例 11867 例,比去年同期(663例)大幅上升1689.89%,死亡病例累计4例(其中广州3例,佛山1例),是广东首次出现破万的确诊病例,也是广州近十年来首次出现死亡病例。[53]

二战期间和之后骨痛热症的显著播散被认为是因为生态的破坏,这同样也导致了不同血清型的病毒播散到了新的地区,也导致了登革出血热的出现。这一骨痛热症的严重类型第一次报道是在1953年的菲律宾;到20世纪70年代,骨痛热症已经变成了儿童病死的主要原因,也已经出现在太平洋和美洲。[50]在1981年的中南美洲,当数年前感染过DENV-1的人感染了DENV-2时,人们第一次注意到了登革出血热和登革休克综合征。[14]

词源学[编辑]

Dengue这个西班牙词的来源不太确定,但是可能来源于斯瓦希里语的短语Ka-dinga pepo中的dinga,这个短语描述该病是由邪灵导致的。[49]据说西印度群岛上感染过骨痛热症的奴隶据说走路的姿势像花花公子,所以该疾病被称为“花花公子热”。[54][55] “登革”的名称是从英语Dengue音译而来,在台湾,则被称为骨痛热症、天狗热或断骨热,其中天狗热一名源自台语;而中国大陆和港澳地区称为骨痛热症。在新加坡和马来西亚被称为骨痛热症或蚊症。在越南通称为热出血症。

在一篇1789年的关于费城骨痛热症流行的报告中,内科医生同时也是美国的建国之父本杰明·拉什使用了断骨热这一术语。在报告标题中他使用了更正式的术语“胆汁质缓解发热”。[56]骨痛热症这一术语在1828年后才开始通用。[55]其它历史上的术语还包括"breakheart fever" 和 "la dengue"。[55]描述重型骨痛热症的术语包括“感染性血小板减少性紫癜”和"菲律宾出血热","泰国出血热"或“新加坡出血热”。[55]

研究[编辑]

Two men emptying a bag with fish into standing water; the fish eat the mosquito larvae
图为公共卫生服务官员正在把孔雀鱼的鱼苗放进位于巴西首都巴西利亚Lago Norte区的一个水库中,以控制骨痛热症的传播媒介。

预防和治疗骨痛热症的研究包括通过各种方式控制传播媒介,[57]开发疫苗和研究抗病毒药。[38]

至于传播媒介的控制,很多新方法已用于减少蚊子数量,取得了一些成效,包括:将孔雀鱼桡足虫放在积水中来吃蚊子幼虫。[57]人们也在尝试用沃尔巴克氏体属细菌感染蚊子种群,使蚊子对登革病毒部分排斥,[9][58]也尝试了对雄性埃及斑蚊进行基因改造,然后释放到自然界与雌性交配,使他们的后代飞不起来。[59]

有一些进行中的项目在研制覆盖所有四种血清型的登革疫苗,[38]现在需要把第五种血清型算进来。[1]人们的担心是:通过抗体依赖增强(ADE),疫苗可能会增加重型骨痛热症发生的风险。[60]理想的疫苗是:接种一次或两次后安全有效、 覆盖所有血清型、不会导致ADE、方便运输和储藏、价格实惠且性价比高。[60]2012年起,人们对很多登革疫苗进行试验,[20][60]最成熟的一种疫苗是黄热病毒和四种骨痛热症病毒血清型的弱毒株的混合物。[20][61]两项关于一种登革疫苗的研究发现它有效率为60%,重型骨痛热症病例的80-90%可得以避免。[62][63]该疫苗的第一个产品有望在2015年上市。[38]

除了努力控制埃及斑蚊的播散及开发登革疫苗外,人们也在努力研制抗病毒药物,这些药物可用于治疗骨痛热症及避免严重并发症的发生。[64][65]发现病毒蛋白结构可能对开发有效药物有帮助。[65]第一种方法是抑制病毒的RDRP(RNA依赖的RNA聚合酶,由NS5编码),该酶可以用核苷类似物复制病毒的遗传物质,第二种是开发特异的接合病毒蛋白的病毒蛋白酶(由NS3)的蛋白酶抑制剂[66]最后,也可以开发进入抑制剂,阻止病毒进入宿主细胞,或者开发针对病毒复制所需的5'端帽过程的抑制剂。[64]

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注释[编辑]

外部链接[编辑]