吞噬細胞

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長桿形的細菌,其中一個已經被一個稍大的球狀白血球部分吞噬。白血球因爲其體內尚未消化的細菌體而變形
一張中型粒細胞吞噬炭疽桿菌(橘黃色)的掃描電鏡照片

吞噬細胞(Phagocytes)為一類通過吞噬諸如細菌、壞死凋亡的細胞這樣的有害外來粒子來保護機體的細胞。其英文名「Phagocytes」的前一部分來自希臘語「phagein」(意為食用、吞食),後一部分「-cyte」為生物學中表示細胞(cell)的詞綴,來自於希臘語「kutos」(意為「中空容器」)[1]。吞噬細胞在對抗感染以及後續的免疫過程中不可或缺[2]吞噬細胞在整個動物界中都相當重要[3],且在脊椎動物體內高度發達[4]。一公升的人類血液約含六十億個吞噬細胞[5]。1882年,埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫在研究海星幼蟲時發現了吞噬細胞[6]。他因這一成就獲得了1908年的諾貝爾生理醫學獎[7]許多物種體內都有吞噬細胞。一些阿米巴的行為亦與巨噬細胞(吞噬細胞的一種)相似,說明吞噬細胞在生命進化的早期階段就出現了[8]

人和其他動物的吞噬細胞可由他們在吞噬過程中的效果分為專職(professional)吞噬細胞和非專職(non-professional)吞噬細胞[9]。許多類型的白血球都是專職吞噬細胞(如嗜中性粒細胞單核細胞巨噬細胞肥大細胞樹突狀細胞等)[10]。專職吞噬細胞和非專職吞噬細胞的主要區別在於專職吞噬細胞表面有一種叫受體的分子。受體可以探測細菌這樣的在一般情況下不會在體內出現的有害物質[11]。吞噬細胞在對抗感染的過程中發揮很大的作用。吞噬細胞亦能夠清除壞死或凋亡的細胞,使生物的各組織保持健康狀態[12]

在感染過程中,化學信號使吞噬細胞前往病原體侵入機體處。這些化學物質可能來自於細菌,也可能來自其它已經出現的吞噬細胞。吞噬細胞通過趨化作用進行移動。當吞噬細胞與細菌接觸後,吞噬細胞表面的受體將會與細菌結合。這樣的結合將介導吞噬細胞將細菌吞噬[13]。一些吞噬細胞隨後通過活性氧類(ROS)以及一氧化氮殺死被它吞噬的細菌[14]。在吞噬完成後,巨噬細胞以及樹突狀細胞亦可參與抗原呈遞過程。在該過程中,吞噬細胞將被它吞噬的物質的一部分轉運到它的表面。隨後,這些物質會被展示給其它的免疫細胞。一些吞噬細胞會移動到生物體的淋巴結處,並將上述物質呈遞給一種白血球,淋巴細胞。該過程對建立免疫相當重要[15]。不過,許多病原體都進化出了逃避吞噬細胞攻擊的機制[2]

歷史[編輯]

一個大鬍子老人拿著一根試管。他坐在一張窗邊的椅子上。桌上堆滿了小瓶子和試管
埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫在他的實驗室裏

俄羅斯動物學家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫(1845–1916)爲第一個發現了吞噬細胞這種參與肌體對抗微生物感染的特化細胞的人。1882年,他在研究海星幼蟲體內的能動(自由移動)細胞時,相信這類細胞對動物的免疫防禦相當重要。為了驗證他的猜想,他將一段取自柑橘樹的小木刺插入了海星體內。幾個小時後,他注意到,能動細胞聚集在了木刺周圍[16]。梅契尼可夫之後去了維也納,和卡爾·弗里德里希·威廉·克勞斯英語Carl Friedrich Wilhelm Claus(Carl Friedrich Wilhelm Claus)分享他的想法。卡爾提議,將梅契尼可夫發現的細胞命名為吞噬細胞(「phagocyte」)[17]。吞噬細胞(phagocyte)這個名字來源於希臘語單詞「phagein」(吃,吞食)和「kutos」(中空容器)[1]

一年之後,梅契尼可夫對一種淡水甲殼動物水蚤進行了研究。水蚤是一種微小的、通體透明的動物,可在顯微鏡下對其進行觀察。梅契尼可夫發現攻擊水蚤的真菌都被水蚤的吞噬細胞消滅。隨後,他又對哺乳動物的白血球進行觀察,發現吞噬細胞通過一種被他稱為吞噬(phagocytosis)的過程吞食消滅掉炭疽桿菌Bacillus anthracis,一種細菌)[18]。梅契尼可夫隨後提出,吞噬細胞為機體針對入侵生物的防禦體系的重要組成部分。

1903年,阿爾姆羅思·賴特英語Almroth Wright發現,特殊的抗體(他稱之為調理素英語Opsonin(opsonin)。調理素(Opsonin)這個單詞來自希臘語單詞「opson」(意為調味品))可增強吞噬過程[19]。梅契尼可夫因為他對吞噬細胞和吞噬的研究,在1908年和保羅·埃爾利希共享了諾貝爾生理醫學獎[7]

儘管人們在20世紀早些時候逐漸意識到這些發現的重要性,但吞噬細胞與免疫系統其他元件之間錯綜複雜的關係直到1980年代才被闡明[20]

吞噬作用[編輯]

吞噬過程分三步:第一步,未與相關信號分子結合的吞噬細胞表面受體不會引發吞噬作用;第二步,受體與相關信號分子結合後,聚成簇狀;第三步,吞噬作用引發,微粒被吞噬細胞吞入胞內

吞噬(Phagocytosis)指細胞吞食細菌、寄生蟲死亡細胞等顆粒,以及細胞殘骸、外來的碎屑的過程[21]。該過程涉及一系列的連續的分子過程[22]。吞噬在異物(這裡以細菌為例)與吞噬細胞表面一種名為「受體」(receptors)的分子結合後發生。吞噬細胞隨後運動到細菌周圍,並將之吞食。人中性粒細胞對細菌進行吞噬平均要花9分鐘[23]。被吞噬細胞吞入胞內的細菌會被裹在吞噬小體內。在一分鐘內,吞噬小體即會與一個溶酶體或一個顆粒英語Granule (cell biology)融合,形成一個吞噬溶酶體英語phagolysosome。細菌隨後會暴露在超量的殺滅性物質之中[24],並於幾分鐘後死亡[23]。樹突狀細胞以及巨噬細胞的吞噬速度相對較慢,吞噬在這些細胞中可能會花掉數個小時。巨噬細胞是巨大而且有些「亂糟糟」的吞噬者。它們會吞噬許多的物質,偶爾還會將一些未消化的物質釋放回組織之中。未消化的碎片起到一個信號的作用,它們能從血液中徵募更多的吞噬細胞[25]。吞噬細胞相當「貪婪」。科學家曾經用鐵屑來飼餵巨噬細胞,之後,他們用小磁鐵從其他細胞中吸出了這些鐵屑[26]

A cartoon: The macrophage is depicted as a distorted solid circle. On the surface of the circle is a small y-shaped figure that is connected to a solid rectangle that depicts a bacterium.
巨噬細胞有特殊的受體,參與能增強吞噬作用的過程(圖中各物件未按照實際比例繪製)

一個吞噬細胞表面有許多類型的用於與相關物質結合的受體[2]。這些受體包括調理素英語Opsonin受體、清道夫受體英語Scavenger receptorToll樣受體。調理素受體增強了對被抗體免疫球蛋白G英語Immunoglobulin G(IgG)或補體包覆細菌的吞噬作用。補體是一個複雜的系列蛋白質的名稱。補體存在於血液當中,能破壞細胞或將它們標記為摧毀對象[27]。清道夫受體能與細菌表面的許多分子結合。Toll樣受體,因為它們與已經過充分研究的果蠅體內的由Toll基因編碼的受體十分相似而得名。不過,Toll樣受體的專一性更強。(相關分子)與Toll樣受體結合能使得吞噬作用增強,還能使吞噬細胞施放一系列能引發炎症反應的激素[2]

殺滅方法[編輯]

A cartoon that depicts the engulfment of a single bacterium, its passage through a cell where it is digested and released as debris.
吞噬作用以及殺滅相關細菌細胞過程的簡圖

殺滅微生物是吞噬細胞的一項重要功能[28]。吞噬細胞可在細胞內殺滅微生物(胞外殺滅),也可在細胞外殺滅微生物(胞內殺滅)。

氧依賴性胞內殺滅[編輯]

當一個吞噬細胞吞食細菌(或其他物質)時,它的耗氧量會增加。這一耗氧量的增加稱為呼吸爆發英語Respiratory burst(Respiratory burst),以產生能殺滅微生物的活性含氧分子[29]。含氧化合物對侵入者和細胞本身都是有毒性的,因此,這些分子只在細胞中的某些隔室內存在。這種通過活性含氧分子殺滅入侵的微生物的方法被稱為氧依賴性胞內殺滅(oxygen-dependent intracellular killing),可細分為兩類[14]

在第一種類型的殺滅中,氧依賴性產物是超氧化物[2],一種富氧的、具有殺菌活性的物質[30]。在超氧化物歧化酶的作用下,超氧化物轉化為過氧化氫單線態氧英語singlet oxygen。超氧化物還會和過氧化氫反應,生成羥基自由基。羥基自由基對殺滅入侵的微生物有輔助作用[2]

在第二種類型的殺滅中,來自中性粒細胞顆粒的髓過氧化物酶會參與反應[31]。當顆粒與吞噬體融合後,髓過氧化物酶釋放,進入吞噬溶酶體中。該酶會利用過氧化氫以及生產次氯酸鹽。次氯酸鹽在生活中可用於漂白劑的製作。次氯酸鹽對細菌的毒性尤強[2]。髓過氧化物酶包含色素血紅素,這是中型粒細胞的許多分泌物,如和感染痰液呈綠色的原因[32]

非氧依賴性胞內殺滅[編輯]

Pus under a microscope, there are many white blood cells with lobed nuclei. Inside some of the cells there are hundreds of bacteria that have been engulfed.
革蘭氏染色的顯微鏡圖像。圖中淋球菌Neisseria gonorrhoeae)被吞噬細胞吞入了胞內。該圖清楚地顯示出兩者的相對大小

吞噬細胞也可以通過非氧依賴性的方法(oxygen-independent methods)殺死微生物,不過這類方法不如氧依賴性的方法有效。非氧依賴性胞內殺滅方法一共有四種主要的類型。第一種方法使用帶電蛋白破壞細菌的質膜;第二種方法是使用溶酶體,溶酶體中的酶能夠破壞細菌的細胞壁;第三種方法是使用乳鐵蛋白。乳鐵蛋白存在於嗜中性粒細胞的顆粒中,它能從細菌胞內移去對其生存不可或缺的鐵元素[33];第四種方法使用蛋白酶和水解酶,它們能夠消化被殺死的細菌的蛋白質[34]

細胞外殺滅[編輯]

干擾素-γ,曾經被稱為巨噬細胞活化因子,能夠誘導巨噬細胞產生一氧化氮。干擾素-γ可由CD4+ T細胞CD8+ T細胞自然殺傷細胞(NK細胞)、B細胞自然殺手T細胞英語NKT cell(NKT細胞)、單核細胞、巨噬細胞,或樹突狀細胞產生[35]。一氧化氮在從巨噬細胞中釋放後,可以靠其毒性殺滅巨噬細胞周圍的微生物[2]。另外,活化的巨噬細胞能產生並分泌腫瘤壞死因子英語Tumor necrosis factor superfamily。這種細胞因子是一類信號分子[36],它們能夠殺死癌細胞以及被病毒感染的細胞,還能對其它免疫系統的細胞的活化起到輔助作用[37]

慢性肉芽腫病等疾病中,吞噬細胞的效率降低,使得細菌反覆性感染成為困擾患者的難題[38]。慢性肉芽腫病即由患者氧依賴性殺滅途徑的一些要件受到的異常干擾造成。另外一些罕見的先天性疾病,比如Chédiak-東綜合徵英語Chediak-Higashi syndrome(Chediak-Higashi syndrome),也和宿主殺死入侵的微生物的能力低下有關[39]

病毒[編輯]

病毒只能在細胞內複製,它們通過許多參與免疫的受體進入(宿主)細胞內。一旦進入細胞,病毒就會使用宿主細胞的生物合成機器來合成它們自己所需的物質,強迫宿主細胞生產數百份與侵入病毒相同的拷貝。儘管吞噬細胞和其它的先天免疫系統的組成單位能在有限的範圍內抑制病毒(的擴散),但一旦病毒進入了細胞,適應性免疫應答,特別是淋巴細胞就變得對防禦更加重要的 [40]。在病毒感染的區域,淋巴細胞的數目常常遠超過其它組成免疫系統的細胞,這一現象在病毒性腦膜炎中很常見[41]。在淋巴細胞殺死被病毒感染的細胞後,吞噬細胞會將其殘骸從肌體中清楚[42]

在細胞凋亡中的角色[編輯]

吞噬細胞清除凋亡細胞的碎片

在動物體內,細胞會不斷地死亡。細胞分裂和細胞死亡維持著成年個體體內細胞數目的相對恆定[12]。細胞有兩種截然不同的死亡方式:壞死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。和通常由疾病或外傷造成的細胞壞死不同,細胞凋亡,或稱為「細胞程序性死亡」是一個健康細胞正常功能的一部分。機體每天都必須要除去數十萬已死亡或正在走向死亡的細胞。吞噬細胞在這一處理過程中扮演了重要角色[43]

正在執行細胞凋亡的最後一個階段並走向死亡的細胞[44]表面會出現磷脂絲胺酸等分子以吸引吞噬細胞[45]。磷脂醯絲氨酸在正常情況下僅存在於質膜靠細胞質一側的表面上,但在細胞凋亡過程中,磷脂醯絲氨酸會被一種叫做「磷脂促翻轉酶英語Scramblase」(scramblase)的假想蛋白搬運到質膜的外側[46]。磷脂醯絲氨酸這類分子對細胞進行標記,以使得它能被巨噬細胞等擁有相應受體的細胞吞噬[47]。通過吞噬細胞實現的對走向死亡的細胞的清除十分有序,不會引發炎症反應,是吞噬細胞的重要功能之一[48]

與其他細胞的相互作用[編輯]

非專職吞噬細胞[編輯]

走向死亡的細胞以及侵入肌體的生物能被「專職」吞噬細胞以外的細胞吞食[95]。這類細胞包括上皮細胞內皮細胞成纖維細胞,以及間充質(干)細胞英語Mesenchymal stem cell。這類細胞稱為非專職吞噬細胞(non-professional phagocytes),以強調這類細胞和專職吞噬細胞不同,吞噬不是它們的主要功能[96]。舉個例子來說,成纖維細胞在疤痕的重塑過程中,能夠吞噬膠原。此外,這類細胞還能攝取外來顆粒[97]

非專職吞噬細胞能吞噬的顆粒種類比專職吞噬細胞要少。這是因為它們缺乏高效的吞噬受體,尤其是調理素英語opsonin(受體)。調理素是由免疫系統產生的,能與入侵物質結合的抗體或補體[11]。另外,大多數的非專職吞噬細胞都不能產生參與吞噬的活性含氧分子[98]

非專職吞噬細胞[94]
主要位置 類型
血液、淋巴以及淋巴結 淋巴細胞
血液、淋巴以及淋巴結 自然殺手細胞(NK細胞)
大顆粒淋巴細胞(LGL細胞)
皮膚 上皮細胞
血管 內皮細胞
結締組織 成纖維細胞
血液 紅血球

病原體的逃避和抵抗[編輯]

進化起源[編輯]

吞噬作用在生物界中十分普遍,而且可能在進化的早期[123],即單細胞真核生物階段就出現了[124]阿米巴是一類單細胞原生動物。植物從進化樹上分出後不久,出現了阿米巴。阿米巴是後生動物的祖先。阿米巴與吞噬細胞共有許多特殊功能[124]。比如,盤基網柄菌Dictyostelium discoideum)是一種生活在土壤和草料中的阿米巴,它們以細菌為食。和動物的吞噬細胞一樣,它通過柱形受體,經由吞噬過程吞食細菌。除此以外,它與吞噬細胞還有很多共同的生物學功能[125]。盤基網柄菌具有社會性。在飢餓時,它們會聚集在一起,生成一團假合胞(pseudoplasmodium)或蛞蝓形的物質(slug)英語Dictyostelid。這個多細胞集群能夠形成一團有孢子子實體,來對抗環境危險。在子實體生成前,盤基網柄菌細胞會在幾天裡以一團蛞蝓形的物質遷移。與致病細菌或毒素接觸可能會造成產孢受阻,使物種生存受到威脅。不過,一些在細胞集群中巡弋的阿米巴細胞會吞噬相關的細菌或吸收毒素,並在完成上述過程中死亡。它們與細胞集群中的其它阿米巴細胞在遺傳學上完全相同。它們的自我犧牲保護了其它的阿米巴細菌不受細菌的侵害,這和高等脊椎動物的免疫系統中的吞噬細胞的自我犧牲行為相似。這一社會性阿米巴的原始免疫現象說明,一種進化上保守的細胞吞噬機制可能在阿米巴進化成更高等的生物前就被廣泛用於防禦[126]。然而,一個哺乳動物吞噬細胞的共同祖先還未被發現。吞噬細胞在整個動物界中都有分布[3],從海綿動物到昆蟲,再到低等和高等脊椎動物體內,都有吞噬細胞[127][128]。阿米巴區別自我和非我的能力非常重要,是許多阿米巴的免疫系統的根源[8]

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外部連結[編輯]

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