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吞噬細胞

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長桿形的細菌,其中一個已經被一個稍大的球狀白血球部分吞噬。白血球因爲其體內尚未消化的細菌體而變形
一張中型粒細胞吞噬炭疽桿菌(橘黃色)的掃描電鏡照片

吞噬細胞英語:phagocytes)為一類防衛細胞,它們透過吞噬細菌、壞死細胞和凋亡細胞等有害物質來保衛有機體。其英文名「Phagocytes」的前半部來自希臘語「phagein」(意為「食用、吞食」),後半部「-cyte」為細胞(cell)的詞綴,來自希臘語「kutos」(意為「中空容器」)[1]。吞噬細胞在對抗感染以及後續的免疫過程中不可或缺[2],它在整個動物界中都相當重要[3],在脊椎動物體內特別發達[4]。一公升的人類血液約含六十億個吞噬細胞[5]。1882年,埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫在研究海星幼蟲時發現了吞噬細胞[6],並因此獲得1908年諾貝爾生理醫學獎[7]。一些阿米巴的行為亦與巨噬細胞(吞噬細胞的一種)相似,說明吞噬細胞在生命進化的早期階段就已出現[8]

吞噬細胞可由他們在吞噬過程中的效果分為專職(professional)和非專職(non-professional)的吞噬細胞[9],許多類型的白血球都是專職吞噬細胞(如嗜中性粒細胞單核細胞巨噬細胞肥大細胞樹突狀細胞等)[10]。專職吞噬細胞和非專職吞噬細胞的主要區別在於專職吞噬細胞表面具有受體分子,受體可以探測細菌表面上一般不存在動物體內的分子[11]。吞噬細胞在對抗感染的過程中發揮很大的作用,它亦能清除壞死或凋亡的細胞,使生物的各組織保持健康狀態[12]

在感染過程中,化學信號使吞噬細胞前往病原體侵入處。這些化學物質可能來自細菌,也可能來自其它已經出現的吞噬細胞。吞噬細胞通過趨化作用進行移動。當吞噬細胞與細菌接觸後,其表面的受體會與細菌結合,從而介導吞噬細胞將細菌吞噬[13],吞噬細胞隨後通過活性氧類(ROS)以及一氧化氮殺死被它吞噬的細菌[14]。在吞噬完成後,巨噬細胞以及樹狀細胞亦可參與抗原呈遞的過程。在該過程中,吞噬細胞將被它所吞噬物質的一部分轉運到細胞表面,隨後這些物質會被展示給其它免疫細胞。一些吞噬細胞會移動到生物體的淋巴結,並將上述物質呈遞給淋巴細胞(一種白血球),此過程對建立免疫相當重要[15]。但許多病原體都演化出了逃避吞噬細胞攻擊的機制[2]

歷史[編輯]

一個大鬍子老人拿著一根試管。他坐在一張窗邊的椅子上。桌上堆滿了小瓶子和試管
埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫在他的實驗室裏

俄羅斯動物學家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫(1845–1916)爲第一個發現吞噬細胞的人。1882年,他在研究海星幼蟲體內的能動(自由移動)細胞時,相信這類細胞對動物的免疫防禦相當重要。為了驗證他的猜想,他將一段取自柑橘樹的小木刺插入海星體內,幾個小時後,他注意到能動細胞聚集在了木刺周圍[16]。梅契尼可夫之後去了維也納,和卡爾·克勞斯英語Carl Friedrich Wilhelm Claus(Carl Friedrich Wilhelm Claus)分享他的想法。卡爾提議將梅契尼可夫發現的細胞命名為吞噬細胞[17],吞噬細胞的英文「phagocyte」源於希臘語的「phagein」(吃,吞食)和「kutos」(中空容器)[1]

一年之後,梅契尼可夫對水蚤進行研究,水蚤是一種微小且通體透明的淡水甲殼動物,可在顯微鏡下直接觀察體內細胞,梅契尼可夫發現攻擊水蚤的真菌都被水蚤的吞噬細胞消滅。他接著又觀察哺乳動物的白血球,發現吞噬細胞通過一種被他稱為吞噬作用(phagocytosis)的過程吞食消滅掉炭疽桿菌Bacillus anthracis,一種細菌)[18]。梅契尼可夫隨後提出,吞噬細胞為機體針對入侵生物的防禦體系的重要組成部分。

1903年,阿爾姆羅思·賴特英語Almroth Wright發現吞噬作用能夠被特殊的抗體所強化,他稱這種抗體為調理素英語Opsonin(英語「Opsonin」來自希臘語「opson」,意即調味品)[19]。梅契尼可夫因為他對吞噬細胞和吞噬作用的研究在1908年和保羅·埃爾利希共享了諾貝爾生理醫學獎[7]

儘管人們在20世紀早期逐漸意識到這些發現的重要性,但吞噬細胞與免疫系統其他元件之間錯綜複雜的關係直到1980年代才被闡明[20]

吞噬作用[編輯]

吞噬過程分三步:第一步,未與相關信號分子結合的吞噬細胞表面受體不會引發吞噬作用;第二步,受體與相關信號分子結合後,聚成簇狀;第三步,吞噬作用引發,微粒被吞噬細胞吞入胞內

吞噬作用(Phagocytosis)是指細胞吞食細菌、寄生蟲死亡細胞、細胞殘骸、和外來碎屑的過程[21],當中涉及了一連串的分子機轉[22]。吞噬作用始於異物(這裡以細菌為例)與吞噬細胞表面受體分子的結合,吞噬細胞隨後運動到細菌周圍,並將之吞食。人類的嗜中性球吞噬細菌平均要花9分鐘[23]。被吞噬細胞吞入胞內的細菌會被裹在吞噬小體內,並在一分鐘內與溶體顆粒英語Granule (cell biology)融合,形成吞噬溶體英語phagolysosome。細菌隨後會暴露在超量的殺滅性物質之中[24],並於幾分鐘後死亡[23]。樹狀細胞以及巨噬細胞的吞噬速度相對較慢,這些細胞的吞噬作用可能長達數小時。巨噬細胞是巨大而且有些「亂糟糟」的吞噬者,它們會吞噬大量的物質,偶爾還會將一些未消化的物質釋放回組織,並將未消化的碎片作為信號,從血液中徵募更多的吞噬細胞[25]。吞噬細胞相當「貪吃」,科學家還曾用鐵屑來飼餵巨噬細胞,之後再用小磁鐵將這些細胞吸出,以和其他細胞分離[26]

A cartoon: The macrophage is depicted as a distorted solid circle. On the surface of the circle is a small y-shaped figure that is connected to a solid rectangle that depicts a bacterium.
巨噬細胞有特殊的受體,參與能增強吞噬作用的過程(圖中各物件未按照實際比例繪製)

吞噬細胞表面有許多種能和相關物質結合的受體[2],這些受體包括調理素英語Opsonin受體、清道夫受體英語Scavenger receptorToll樣受體等。調理素受體能與包覆在細菌表面的免疫球蛋白G英語Immunoglobulin G(IgG)或補體結合以增強吞噬作用;補體是系列複雜的血漿蛋白,能破壞細胞或將它們標記為摧毀對象[27]。清道夫受體能與細菌表面的許多分子結合。Toll樣受體的名稱來自於已被充分研究且基因編碼十分相近的果蠅Toll受體,不過Toll樣受體的專一性更強,Toll樣受體與其配體的結合能使吞噬作用增強,也能使吞噬細胞施放一系列能引發炎症反應的激素[2]

殺滅方法[編輯]

A cartoon that depicts the engulfment of a single bacterium, its passage through a cell where it is digested and released as debris.
吞噬作用以及殺滅相關細菌細胞過程的簡圖

殺滅微生物是吞噬細胞的一項重要功能[28]。吞噬細胞可在細胞內殺滅微生物(胞外殺滅),也可在細胞外殺滅微生物(胞內殺滅)。

氧依賴性胞內殺滅[編輯]

當一個吞噬細胞吞食細菌(或其他物質)時,它的耗氧量會增加。這一耗氧量的增加稱為呼吸爆發英語Respiratory burst(Respiratory burst),以產生能殺滅微生物的活性含氧分子[29]。含氧化合物對侵入者和細胞本身都是有毒性的,因此,這些分子只在細胞中的某些隔室內存在。這種通過活性含氧分子殺滅入侵的微生物的方法被稱為氧依賴性胞內殺滅(oxygen-dependent intracellular killing),可細分為兩類[14]

在第一種類型的殺滅中,氧依賴性產物是超氧化物[2],一種富氧的、具有殺菌活性的物質[30]。在超氧化物歧化酶的作用下,超氧化物轉化為過氧化氫單線態氧英語singlet oxygen。超氧化物還會和過氧化氫反應,生成羥基自由基。羥基自由基對殺滅入侵的微生物有輔助作用[2]

在第二種類型的殺滅中,來自嗜中性球顆粒的髓過氧化物酶會參與反應[31]。當顆粒與吞噬體融合後,髓過氧化物酶釋放,進入吞噬溶體中。該酶會利用過氧化氫以及生產次氯酸鹽。次氯酸鹽在生活中可用於漂白劑的製作。次氯酸鹽對細菌的毒性尤強[2]。髓過氧化物酶包含色素血基質,這是中型顆粒球的許多分泌物,如和感染痰液呈綠色的原因[32]

非氧依賴性胞內殺滅[編輯]

Pus under a microscope, there are many white blood cells with lobed nuclei. Inside some of the cells there are hundreds of bacteria that have been engulfed.
革蘭氏染色的顯微鏡圖像。圖中淋球菌Neisseria gonorrhoeae)被吞噬細胞吞入了胞內。該圖清楚地顯示出兩者的相對大小

吞噬細胞也可以通過非氧依賴性的方法(oxygen-independent methods)殺死微生物,不過這類方法不如氧依賴性的方法有效。非氧依賴性胞內殺滅方法一共有四種主要的類型。第一種方法使用帶電蛋白破壞細菌的質膜;第二種方法是使用溶體,溶體中的酶能夠破壞細菌的細胞壁;第三種方法是使用乳鐵蛋白。乳鐵蛋白存在於嗜中性粒細胞的顆粒中,它能從細菌胞內移去對其生存不可或缺的鐵元素[33];第四種方法使用蛋白酶和水解酶,它們能夠消化被殺死的細菌的蛋白質[34]

細胞外殺滅[編輯]

干擾素-γ,曾經被稱為巨噬細胞活化因子,能夠誘導巨噬細胞產生一氧化氮。干擾素-γ可由CD4+ T細胞CD8+ T細胞自然殺傷細胞(NK細胞)、B細胞自然殺手T細胞英語NKT cell(NKT細胞)、單核細胞、巨噬細胞,或樹突狀細胞產生[35]。一氧化氮在從巨噬細胞中釋放後,可以靠其毒性殺滅巨噬細胞周圍的微生物[2]。另外,活化的巨噬細胞能產生並分泌腫瘤壞死因子英語Tumor necrosis factor superfamily。這種細胞因子是一類信號分子[36],它們能夠殺死癌細胞以及被病毒感染的細胞,還能對其它免疫系統的細胞的活化起到輔助作用[37]

慢性肉芽腫病等疾病中,吞噬細胞的效率降低,使得細菌反覆性感染成為困擾患者的難題[38]。慢性肉芽腫病即由患者氧依賴性殺滅途徑的一些要件受到的異常干擾造成。另外一些罕見的先天性疾病,比如Chédiak-東綜合徵英語Chediak-Higashi syndrome(Chediak-Higashi syndrome),也和宿主殺死入侵的微生物的能力低下有關[39]

病毒[編輯]

病毒只能在細胞內複製,它們通過許多參與免疫的受體進入(宿主)細胞內。一旦進入細胞,病毒就會使用宿主細胞的生物合成機器來合成它們自己所需的物質,強迫宿主細胞生產數百份與侵入病毒相同的拷貝。儘管吞噬細胞和其它的先天免疫系統的組成單位能在有限的範圍內抑制病毒(的擴散),但一旦病毒進入了細胞,適應性免疫應答,特別是淋巴細胞就變得對防禦更加重要的 [40]。在病毒感染的區域,淋巴細胞的數目常常遠超過其它組成免疫系統的細胞,這一現象在病毒性腦膜炎中很常見[41]。在淋巴細胞殺死被病毒感染的細胞後,吞噬細胞會將其殘骸從肌體中清楚[42]

在細胞凋亡中的角色[編輯]

吞噬細胞清除凋亡細胞的碎片

在動物體內,細胞會不斷地死亡。細胞分裂和細胞死亡維持著成年個體體內細胞數目的相對恆定[12]。細胞有兩種截然不同的死亡方式:壞死(necrosis)和凋亡(apoptosis)。和通常由疾病或外傷造成的細胞壞死不同,細胞凋亡,或稱為「細胞程式性死亡」是一個健康細胞正常功能的一部分。機體每天都必須要除去數十萬已死亡或正在走向死亡的細胞。吞噬細胞在這一處理過程中扮演了重要角色[43]

正在執行細胞凋亡的最後一個階段並走向死亡的細胞[44]表面會出現磷脂絲胺酸等分子以吸引吞噬細胞[45]。磷脂醯絲胺酸在正常情況下僅存在於質膜靠細胞質一側的表面上,但在細胞凋亡過程中,磷脂醯絲胺酸會被一種叫做「磷脂促翻轉酶英語Scramblase」(scramblase)的假想蛋白搬運到質膜的外側[46]。磷脂醯絲胺酸這類分子對細胞進行標記,以使得它能被巨噬細胞等擁有相應受體的細胞吞噬[47]。通過吞噬細胞實現的對走向死亡的細胞的清除十分有序,不會引發炎症反應,是吞噬細胞的重要功能之一[48]

與其他細胞的相互作用[編輯]

吞噬細胞通常不和任何特定的器官結合,而是在肌體內移動,並與其他組成免疫系統的吞噬細胞和非吞噬細胞發生相互作用。吞噬細胞通過產生一種名為「細胞因子」的化學物質和其他細胞進行信號交流。細胞因子能招募其他的吞噬細胞到感染區域,也可以刺激處於休眠狀態的淋巴細胞[49]。吞噬細胞是動物(包括人類)生來即擁有的先天免疫系統的一個組成部分。先天免疫的效率很高,但是卻是非專一性的,即先天免疫不會區分不同種類的入侵物質。另外一方面,有頜脊椎動物的後天免疫系統,獲得性免疫的基礎,則具有高度的專一性,能夠對抗幾乎所有種類的入侵物質[50]。後天免疫系統是以淋巴細胞為基礎而不是以吞噬細胞為基礎。淋巴細胞能夠分泌一種保護性的蛋白質,名為「抗體」(antibody)。抗體能標記入侵物質,以便進行後續的清除程式。另外,抗體還能阻止病毒感染細胞[51]。吞噬細胞,尤其是樹狀細胞以及巨噬細胞,能夠通過抗原(antigen)呈遞這一重要進程刺激吞噬細胞產生抗體[52]

抗原呈遞[編輯]

MHC1分子呈遞外來多肽的簡圖

抗原呈遞是吞噬細胞將被它吞食的物質的一部分搬運到細胞表面,並將它們呈遞給組成免疫系統的其他細胞的過程[53]。有兩種「專職的」抗原呈遞細胞:巨噬細胞和樹狀細胞[54]。在吞食異物後,外來蛋白(即抗原,antigen)會在巨噬細胞或樹狀細胞胞內被水解為段。隨後,這些肽段會與細胞的主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex,簡稱MHC,化學本質為醣蛋白)結合。隨後,攜帶著肽段的MHC會被轉運至吞噬細胞的表面,並被「呈遞」給淋巴細胞[15]。成熟的巨噬細胞並不會離開感染區域太遠,不過,樹狀細胞能移動到含有數百萬的淋巴細胞的淋巴結[55]。這一過程中,樹狀細胞通過使淋巴細胞產生針對其所攜帶抗體的應答(這種應答和淋巴細胞直接在感染區域接觸抗原後產生的應答是等效的), 增強免疫反應的強度[56]。除此以外,樹狀細胞還可以殺滅或鎮定識別肌體組分的淋巴細胞——這對阻止自體免疫反應的發生至關重要。這一過程稱為「(免疫)耐受」[57]

免疫耐受[編輯]

樹狀細胞能促進免疫耐受(immunological tolerance)的產生[58]。免疫耐受使得肌體的免疫系統不會攻擊肌體自身。第一類免疫耐受是發生於胸腺中的中樞耐受英語Central tolerance(central tolerance)。其核心是誘導(通過其受體)與自身抗原(由樹狀細胞通過MHC分子呈遞)結合得過於緊密的T細胞死亡。第二類免疫耐受是外周耐受英語peripheral tolerance(peripheral tolerance)。因為許多原因(其中主要原因是一些胸腺中自身抗原表現的缺乏),一些自活化的T細胞會脫出胸腺中。另外一種T細胞,T調控細胞(調節性T細胞)可以下調外周自活化T細胞(的水平)[59]。一旦免疫耐受失效,肌體就會患上自身免疫病[60]

專職吞噬細胞[編輯]

一張展示幹細胞和成熟白血球關係的卡通圖。一種幹細胞可以分化出八種不同的白血球
吞噬細胞分化自骨髓中的幹細胞

人類以及其他有頜類脊椎動物都有專職及非專職的吞噬細胞群體。這一分法是根據細胞參與吞噬過程的效率分出的[9]。專職吞噬細胞包括單核球巨噬細胞嗜嗜中性球、組織樹狀細胞,以及肥大細胞[10]。一公升人類血液含有大約60億個吞噬細胞[5]

活化[編輯]

所有的吞噬細胞,尤其是巨噬細胞,都存在一個準備度的梯度。巨噬細胞在組織中通常處於休眠狀態,增殖速度很慢。在半休眠狀態中,巨噬細胞能清除死亡的肌體細胞,以及其他的非感染性碎片。但處於此狀態的巨噬細胞卻幾乎不參與抗原呈遞。不過,在感染發生後,巨噬細胞會收到化學信號——通常是干擾素-γ。干擾素-γ能使巨噬細胞生產更多的MHCII英語MHC class II分子,並使他們做好參與抗原呈遞的準備。在這一狀態中的巨噬細胞是一個優秀的抗原呈遞者以及殺手。然而,如果他們直接從入侵物質那裡收到信號,他們就會進入「超活化」(hyperactivated)狀態,停止增殖,並專注於殺滅;巨噬細胞的大小和吞噬速率會增加,有時,巨噬細胞甚至可以長到足以吞食原生動物的大小[61]

在血液中,嗜嗜中性球處於非活性狀態,但他們卻以很快的速度進行移動。當它們自炎症發生區域的巨噬細胞收到信號後,他們會減慢速度並離開血液。在組織中,他們會由細胞因子活化,到達相關區域進行殺滅[62]

遷移[編輯]

A cartoon depicting a blood vessel and its surrounding tissue cells. There are three similar white blood cells, one in the blood and two among the tissue cells. The ones in the tissue are producing granules that can destroy bacteria.
嗜嗜中性球從血液移動到感染區域

當感染發生後,一個化學「SOS」信號會發出,誘導吞噬細胞前往感染區域[63]。上述的化學信號可能是入侵的細菌的蛋白質、凝血系統的多肽、補體產物,以及位於感染區域周邊的組織中的由巨噬細胞產生的細胞因子[2]。另外,還有一些趨化因子是用於徵募嗜嗜中性球以及單核球的細胞因子[13]

為了抵達感染區域,吞噬細胞離開血液,並進入受影響的組織中。感染傳出的信號使得血管內皮細胞產生一種蛋白質選凝素(selectin),嗜嗜中性球在穿過這種蛋白時會與之連接。另外一些化學信號能起到血管擴張的作用,即減弱血管內皮細胞之間的連接,使得吞噬細胞能夠穿過血管壁。趨化作用指吞噬細胞循細胞因子的「香味」移動到感染區域的過程[2]。 嗜嗜中性球穿過上皮細胞包覆的器官,到達感染啊區域。儘管這是對抗感染的重要一步,(吞噬細胞的)遷移過程本身也可能會導致類似疾病的症候的產生[64]。在感染過程中,數以百萬計的嗜嗜中性球會從血液中被徵募,不過,它們都會在數日之後死亡[65]

單核球[編輯]

血液中的單核細胞,經吉姆薩染色

單核細胞(Monocytes)於骨髓中發育,在血液中成熟。成熟的單核球是光滑、裂核、擁有大量含有顆粒的細胞質的大體積細胞。單核球能攝取外源或具危險性的物質,並將抗原呈遞給免疫系統的其他細胞。單核球可形成兩種集群:循環群體以及滯留在某一組織中的邊緣群體(大約有70%的單核球屬於邊緣群體)。大部分單核球會在20-40小時後離開血液,並進入組織和器官之中,依照收到的信號[66]轉化為巨噬細胞[67]或樹狀細胞。一升人類血液中大約有5億個單核球[5]

巨噬細胞[編輯]

A person's thigh with a red area that is inflamed. At the centre of the inflammation is a wound with pus.
由細菌造成的膿腫流出了膿液。膿液中含有數百萬的吞噬細胞

成熟的巨噬細胞(Macrophages)不會移動太長的距離,而是在肌體特定與外界接觸的區域巡邏。在這些區域中,依收到的信號不同,他們可能會扮演「垃圾收集器」、抗原呈遞者,以及「殺手」的角色[68]。巨噬細胞分化自單核球、顆粒球幹細胞。此外,巨噬細胞還具有分裂能力,能通過分裂產生更多的巨噬細胞[69]。人類巨噬細胞直徑大約是21微米[70]

巨噬細胞胞內無顆粒,但有很多的溶體。肌體幾乎所有的組織和器官中都有巨噬細胞(比如大腦中的小膠質細胞英語Microglia中的肺泡巨噬細胞),不過平時他們都處於靜息狀態。巨噬細胞所處的位置可決定其大小和形狀。巨噬細胞可通過產生白血球介素1族(IL-1)、白血球介素6族英語Interleukin 6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)引發炎症反應[71]。巨噬細胞大都分布在組織中,血液中幾乎找不到巨噬細胞的蹤跡。組織中巨噬細胞的壽命從4天到15天不等[72]

巨噬細胞在活化後,可擁有一些靜息的單核細胞沒有的功能[71]輔助T細胞(也稱為效應T細胞或Th細胞),淋巴細胞的一種,負責活化巨噬細胞。Th1細胞通過干擾素-γ信號或暴露蛋白質CD40配體英語CD154活化巨噬細胞[73]。另外,腫瘤壞死因子-α以及細菌的脂多醣也能起到同樣的信號作用[71]。Th1細胞能夠通過多種方法徵募吞噬細胞到感染區域。它們可以分泌能在骨髓中刺激單核球和嗜嗜中性球產生的細胞因子。它們還可以分泌能使單核球和嗜嗜中性球離開血液的細胞因子[74]。CD4+T細胞在二級淋巴組織中受到抗原刺激後,就會分化成Th1細胞[71]。活化的巨噬細胞能通過產生腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、一氧化氮、活性氧化合物、陽離子蛋白、水解酶等手段有效殺滅腫瘤[71]

嗜嗜中性球[編輯]

一個核碎裂的細胞被許多比其稍小的紅血球包圍
核碎裂的嗜中性球,周圍是紅血球。嗜中性球細胞質中的顆粒清晰可見(經吉姆薩染色

嗜嗜中性球(Neutrophils)長期存在於人類的血液中,是數量最大的吞噬細胞,數量占血液中白血球數目的50%到60%[75]。一升的人類血液大約含有50億個嗜中性球[5]。嗜中性球的直徑大約是10微米[76],壽命大約是5天[37]。他們在收到恰當信號後,需要花大約30分鐘的時間離開血液前往感染區域[77]。他們是兇殘的捕食者,能迅速吞食與抗原或補體結合的入侵物質,或受損的細胞或細胞碎片。隨後,嗜中性球並不會回到血液中,他們會在轉化為膿細胞之後死亡[77]。成熟的嗜中性球比單核球體積小,核碎裂成幾個部分(一般是2到5個),不同部分之間由染色體纖絲連結。嗜中性球一般情況下在成熟後才會離開骨髓,不過,在感染發生時,嗜中性球的前體幼顆粒球英語Myelocyte以及早幼顆粒球英語Promyelocyte亦會(自骨髓中)釋放[78]

很早就發現,人類嗜中性球細胞內的顆粒有摧毀蛋白質以及殺滅細菌的作用[79]。嗜中性球可以分泌能刺激單核球以及巨噬細胞的物質。嗜中性球的分泌物能增強吞噬作用以及胞內殺滅過程中活性含氧化合物的產生[80]原初顆粒的分泌物能起到刺激對與抗體免疫球蛋白G英語Immunoglobulin G(IgG)結合的細菌的吞食作用[81]

樹狀細胞[編輯]

One dendritic cell, which is almost the shape of a star. Its edges are ragged.
一個樹狀細胞

樹狀細胞(dendritic cell)是特化的抗原呈遞細胞。這類細胞的細胞體有大量的樹突狀突出[82],這些突出可以幫助它們吞食細菌等入侵物質[83][84]。樹狀細胞在皮膚、鼻子內側、肺、胃,以及腸等與外界接觸的組織中有分布[85]。在活化後,樹狀細胞會成熟,並移動到淋巴細胞中與T細胞B細胞發生相互作用,啟動、協助適應性免疫反應[86]。成熟的樹狀細胞能活化輔助型T細胞以及細胞毒性T細胞[87]。活化的輔助型T細胞能活化巨噬細胞以及B細胞。另外,樹狀細胞可以影響免疫反應的類型。當它們移動到有T細胞的淋巴結區域時,它們會活化T細胞,使它們分化為細胞毒性T細胞或輔助型T細胞[83]

肥大細胞[編輯]

肥大細胞(Mast cells)有Toll樣受體,能與樹狀細胞、B細胞,以及T細胞相互作用,幫助介導適應性免疫反應[88]。肥大細胞能生產MHCII英語HC class II分子,並參與抗原呈遞。不過,肥大細胞在抗原呈遞中扮演的角色目前並未得到充分研究[89]。肥大細胞可以吞食並殺滅革蘭氏陰性菌(比如沙門氏菌),並對其抗原進行加工[90]。它們專門對細菌表面的菌毛蛋白進行加工。菌毛參與細菌對生物體組織的黏附[91][92]。除了這些作用外,肥大細胞還可以產生細胞因子誘導炎症反應[93]。炎症反應對摧毀微生物相當重要,因為(由此產生的)細胞因子能吸引更多的到感染發生的區域[90]

專職吞噬細胞[94]
位置 種類
血液 單核球、嗜嗜中性球
骨髓 巨噬細胞、單核球、竇內皮細胞英語Sinusoid (blood vessel)襯細胞
骨組織 破骨細胞英語Osteoclast
腸道及派爾集合淋巴結英語Peyer's patches 巨噬細胞
固有結締組織 組織細胞英語histiocyte、巨噬細胞、單核球、樹狀細胞
庫佛氏細胞、單核球
能自我複製的巨噬細胞、單核球、肥大細胞、樹狀細胞
淋巴組織 自由及固定巨噬細胞、單核球、樹狀細胞
神經組織 小膠質細胞英語Microglia (CD4+)
自由及固定巨噬細胞、單核球、竇內皮細胞
胸腺 自由及固定巨噬細胞、單核球
皮膚 原生朗格漢斯細胞、其他類型的樹狀細胞、普通巨噬細胞、肥大細胞

非專職吞噬細胞[編輯]

走向死亡的細胞以及侵入肌體的生物能被「專職」吞噬細胞以外的細胞吞食[95]。這類細胞包括上皮細胞內皮細胞成纖維細胞,以及間充質(幹)細胞英語Mesenchymal stem cell。這類細胞稱為非專職吞噬細胞(non-professional phagocytes),以強調這類細胞和專職吞噬細胞不同,吞噬不是它們的主要功能[96]。舉個例子來說,成纖維細胞在疤痕的重塑過程中,能夠吞噬膠原。此外,這類細胞還能攝取外來顆粒[97]

非專職吞噬細胞能吞噬的顆粒種類比專職吞噬細胞要少。這是因為它們缺乏高效的吞噬受體,尤其是調理素英語opsonin(受體)。調理素是由免疫系統產生的,能與入侵物質結合的抗體或補體[11]。另外,大多數的非專職吞噬細胞都不能產生參與吞噬的活性含氧分子[98]

非專職吞噬細胞[94]
主要位置 類型
血液、淋巴以及淋巴結 淋巴細胞
血液、淋巴以及淋巴結 自然殺手細胞(NK細胞)
大顆粒淋巴細胞(LGL細胞)
皮膚 上皮細胞
血管 內皮細胞
結締組織 成纖維細胞
血液 紅血球

病原體的逃避和抵抗[編輯]

Two round bacteria that are close together and are almost completely covered in a string-like substance.
金黃色葡萄球菌(S.aureus)菌體:大而光滑的莢膜能使菌體不被吞噬細胞吞噬

病原體只有在可以迴避生物體的防禦的情況下才可能入侵成功。可致病的微生物(致病菌以及具有致病能力的原生動物)有一系列抵禦吞噬細胞攻擊的方法,許多致病微生物通過這些方式存活下來甚至在吞噬細胞內進行複製[99][100]

避免接觸[編輯]

細菌有多種方式避免與吞噬細胞的接觸。它們可以在吞噬細胞無法到達的地方生長(比如完整的皮膚表面)。它們也可以抑制炎症反應。不發生炎症反應也就意味著吞噬細胞無法產生強度足夠的回應。另外,一些細菌可以通過釋放化學毒素對吞噬細胞進行干擾,使其無法到達感染區域[99]。最後,一些細菌可以通過讓免疫系統認為它們為自體的一部分而躲過攻擊。比如,梅毒螺旋體英語Treponema pallidumTreponema pallidum),梅毒的致病菌,表面有纖連蛋白[101]。纖連蛋白能由人體合成,在傷口癒合過程中發揮重要作用[102]

避免吞食[編輯]

細菌通常能產生一些覆蓋其表面、能干擾吞噬細胞的蛋白質或醣類。這類生物分子即通常所說的莢膜[99]大腸桿菌E.coil)表面的K5莢膜以及O-抗原[103]表皮葡萄球菌英語Staphylococcus epidermidisStaphylococcus epidermidis)的外多醣英語Extracellular polymeric substance莢膜都是很好的例子[104]。此外,肺炎鏈球菌Streptococcus pneumoniae)能產生數種能提供不同保護級別的莢膜[105]A族鏈球菌英語group A streptococci(group A streptococci)能產生有抗吞噬的M蛋白英語M protein (Streptococcus)以及菌毛蛋白。一些細菌能阻止與調理素相關的吞噬作用。比如,金黃色葡萄球菌S.aureus)能產生蛋白A英語Protein A。蛋白A可以通過封鎖抗體受體來減弱調理素的有效性[106]

在吞噬細胞胞內生存[編輯]

兩個內部有很多紅色的弧狀原核生物的細胞
立克次體是一種體積很小的原核生物(圖中染成紅色),能在非專職吞噬細胞的細胞質中生存

細菌有多種使它們能在吞噬細胞胞內存活的機制,它們通過這種方式迴避免疫系統的攻擊[107]。為了能安全地進入吞噬細胞內,細菌會表現一種名為「侵襲素」(invasins)的蛋白。在進入細胞質後,它們就會留在細胞質中。它們可迴避吞噬溶體中有毒化學物質的攻擊[108]。一些細菌能阻止溶體和吞噬體的融合,使吞噬溶體無法生成[99]。利什曼原蟲(Leishmania)等病原體可以在吞噬細胞胞內生成一個高度修飾的液泡。液泡不僅可以輔助它們在吞噬細胞內生存,還可以幫助它們在吞噬細胞胞內繁殖[109]。一些細菌可以在吞噬溶體內存活。金黃色葡萄球菌就是一個典型的例子。它可以產生過氧化氫酶超氧化物歧化酶這兩種能分解吞噬細胞產生的殺菌化學物質(如過氧化氫)的酶[110]。一些細菌可以在吞噬溶體生成前自吞噬體中逃亡。比如說,李斯特菌Listeria monocytogenes)可以用李斯特菌溶血素O英語Hemolysin(listeriolysin O)和磷脂酶C在吞噬體膜上打出一個洞[111]

殺滅吞噬細胞[編輯]

細菌可以通過一些途徑殺死吞噬細胞[106]。它們可以使用溶細胞素,一種能在細胞膜上產生孔洞的分子來達成這一目的。鏈球菌溶血素(streptolysin)以及殺白血球素英語leukocidin(leukocidin)亦可以起到相同的效果。這兩種毒素能使中型顆粒球細胞質中的顆粒破裂,使其中的有毒物質釋放[112][113]。外毒素亦能殺死吞噬細胞,這種分子能使細胞ATP的供應出現短缺(值得注意的是,吞噬作用需要消耗ATP)。在細菌被(吞噬細胞)吞食後,細菌亦可以通過施放可穿過吞噬體或吞噬溶體膜到達作用靶點的毒素殺死吞噬細胞[99]

干擾細胞信號傳送[編輯]

許多在一個稍大細胞中的利什曼原蟲
巨噬細胞胞內的熱帶利什曼原蟲英語Leishmania tropicaLeishmania tropica)的無鞭毛體,樣本取自(人)皮膚

一些細菌可以通過干擾細胞因子或其他細胞信號傳送途徑阻斷吞噬細胞對入侵的應答[114]弓形蟲Toxoplasma gondii)、克氏錐蟲英語Trypanosoma cruziTrypanosoma cruzi),以及利什曼原蟲Leishmania)在感染巨噬細胞後,可以通過它們各自獨特的方法「馴服」巨噬細胞。舉例來說,利什曼原蟲下的一些種可以通過改變感染的巨噬細胞的信號傳送,達到抑制細胞因子以及一氧化氮和活性含氧物質等殺菌物質的產生的產生及阻遏抗原呈遞過程的發生的目的[115]

吞噬細胞造成的自體損傷[編輯]

巨噬細胞以及嗜中性球能施放蛋白質和小分子炎性介質(inflammatory mediators),在炎症過程中發揮著至關重要的作用。這些分子能控制感染,但不會造成自體組織的損傷。總的來說,吞噬細胞消滅病原體的方式是將它們吞食後送入含有多種毒化學物質的吞噬溶體中。如果一個吞噬細胞未能將其目標吞食,上述的毒物就可能釋放到環境中(這一過程稱為「吞噬受挫」(frustrated phagocytosis))。因為這些物質對自體細胞也是有毒的,它們可能會對健康的細胞和組織造成嚴重損傷[116]

如果中型顆粒球將它們的顆粒在腎臟中釋放,顆粒中的物質(活性氧化合物、蛋白水解酶)會降解細胞外基質,並對絲球體細胞產生損傷,不僅會使這類細胞的形狀發生改變,還會使它們濾血的功能受損。另外,磷脂酶的酶解產物(比如白三烯)會加劇損傷。這類物質的釋放會通過趨化作用促進更多的嗜中性球到達感染區域。絲球體細胞在嗜中性球遷移過程中,會被黏附分子進一步損傷。絲球體細胞的損傷可造成腎功能衰竭[117]

嗜中性球在大部分類型的急性呼吸窘迫症候群的發病過程中也扮演著關鍵角色[118]。活化的嗜中性球會將含有有毒物質的顆粒釋放入肺部[119]。實驗表明嗜中性球數量的減少能減緩急性呼吸窘迫症候群的症狀[120],但抑制嗜中性球的療法在臨床上卻並不現實,因為這樣做會使患者無力抵抗(可能會發生)的感染[119]。在肝臟中,細菌釋放的內毒素敗血症、創傷、酒精性肝炎缺血英語ischemia,以及由大出血造成的低血容量性休克都會使嗜中性球對肝臟造成可導致肝損傷或功能紊亂的損傷[121]

巨噬細胞釋放的化學物質亦可能造成自身組織的損傷。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種由巨噬細胞釋放的重要的化學物質,可使小血管中的血液凝固,阻止感染的擴散[122]。然而,如果一場細菌感染已擴散入血,TNF-α就會釋放入重要的器官。這會導致血管擴張和血漿體積減少,誘發感染性休克。感染性休克發生後,TNF-α的釋放會使為重要器官供血的小血管堵塞,造成器官停止工作。感染性休克是一種可致死的疾病[13]

進化起源[編輯]

吞噬作用在生物界中十分普遍,而且可能在進化的早期[123],即單細胞真核生物階段就出現了[124]阿米巴是一類單細胞原生動物。植物從進化樹上分出後不久,出現了阿米巴。阿米巴是後生動物的祖先。阿米巴與吞噬細胞共有許多特殊功能[124]。比如,盤基網柄菌Dictyostelium discoideum)是一種生活在土壤和草料中的阿米巴,它們以細菌為食。和動物的吞噬細胞一樣,它通過柱形受體,經由吞噬過程吞食細菌。除此以外,它與吞噬細胞還有很多共同的生物學功能[125]。盤基網柄菌具有社會性。在飢餓時,它們會聚集在一起,生成一團假合胞(pseudoplasmodium)或蛞蝓形的物質(slug)英語Dictyostelid。這個多細胞集群能夠形成一團有孢子子實體,來對抗環境危險。在子實體生成前,盤基網柄菌細胞會在幾天裡以一團蛞蝓形的物質遷移。與致病細菌或毒素接觸可能會造成產孢受阻,使物種生存受到威脅。不過,一些在細胞集群中巡弋的阿米巴細胞會吞噬相關的細菌或吸收毒素,並在完成上述過程中死亡。它們與細胞集群中的其它阿米巴細胞在遺傳學上完全相同。它們的自我犧牲保護了其它的阿米巴細菌不受細菌的侵害,這和高等脊椎動物的免疫系統中的吞噬細胞的自我犧牲行為相似。這一社會性阿米巴的原始免疫現象說明,一種進化上保守的細胞吞噬機制可能在阿米巴進化成更高等的生物前就被廣泛用於防禦[126]。然而,一個哺乳動物吞噬細胞的共同祖先還未被發現。吞噬細胞在整個動物界中都有分布[3],從海綿動物到昆蟲,再到低等和高等脊椎動物體內,都有吞噬細胞[127][128]。阿米巴區別自我和非我的能力非常重要,是許多阿米巴的免疫系統的根源[8]

參考文獻[編輯]

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來源[編輯]

書籍
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外部連結[編輯]