維生素K
維生素K | |
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藥物種類 | |
用途 | 維生素K缺乏症, 華法林過量 |
生物靶標 | γ-麩胺醯羧化酶 |
ATC代碼 | B02BA |
外部連結 | |
MeSH | D014812 |
AHFS/Drugs.com | 醫學百科 |
維生素K(英語:Vitamin K)指的是食物中結構相似於脂溶性維生素的一種物質,那是萘醌基的衍生物2-甲萘醌,具疏水性,它是一些特定蛋白質轉譯後所必需的,尤其是血液凝固中必備的蛋白質,並作為膳食補充劑銷售[1]。人體某些蛋白質需要維生素K作為合成後修飾以作血液凝血(德語:Koagulation),或用於控制骨骼中的鈣和其他組織[2]。完全合成涉及通過使用維生素K作為輔因子的酶γ-麩胺醯羧化酶對這些所謂Gla蛋白進行的最終修飾。未羧化蛋白質的存在顯示著維生素K的缺乏。羧基化使它們能夠結合鈣離子(螯合物),否則它們將無法結合[3]。若沒有維生素K,血液的凝結會嚴重受損,並且會發生無法控制的出血。研究表明,維生素K的缺乏也可能削弱骨骼,潛在地導致骨質疏鬆症,並可能促進動脈和其他軟組織的鈣化[2][3][4]。
化學上,維生素K家族包括了2-甲基-1,4-萘醌(3-)衍生物。維生素K包括兩種天然維生素:維生素K1、維生素K2[3]。維生素K2依次由許多相關的化學亞型組成,它們的碳側鏈的長度由類異戊二烯原子組構成。研究最多的兩個是甲萘醌4(MK-4)和甲萘醌7(MK-7)。
維生素K1由植物製成,在綠葉蔬菜中含量最高,因為它直接參與了光合作用。它在動物中作為維生素具有活性,並具有維生素K的經典功能,包括其在凝血蛋白生產中的活性。動物還可以將其以MK-4(稱為甲萘醌)的形式將其轉化為維生素K2。腸道菌群中的細菌也可以把維生素K1轉換為MK-4。MK-4以外的所有形式的維生素K2只能由細菌產生,而細菌在無氧呼吸時會利用它們,因此缺乏維生素K是極為罕見的狀況,除非腸道有嚴重損傷。維生素K3(甲萘醌)及維生素K4是維生素K的人工合成形式,用於治療維生素K缺乏症,但是由於它會干擾麩胱甘肽的功能,因此不再使用這種方法[2]。
定義
[編輯]維生素K是指這種維生素的幾種形式,即從食物中吸收的必需營養素和合成產物,以及作為多種維生素的一部分或作為單一維生素膳食補充劑作銷售,和用於特定用途的處方藥物[1]。所有維生素K的結構都相似:它們共享一個「醌」環,但碳尾部分的長度和飽和度,以及「側鏈」中重覆的異戊二烯單元數量也有所不同(如圖)。側鏈的長度影響脂質溶解度,因此輸送到不同的靶組織。維生素K1(葉綠醌)主要在綠葉蔬菜中發現,例如菠菜、莙薘菜、萵苣,和甘藍蔬菜如羽衣甘藍、花椰菜、西蘭花和抱子甘藍[1][5]。食物也可以是維生素K2(甲萘醌)的來源,根據類異戊二烯鏈的長度,其具有MK-4至MK-10的變體[3]。由細菌發酵大豆而製成的納豆是MK-7的豐富食物來源[6]。甲萘醌長鏈主要是來自細菌,其中包括人大腸中的細菌,並通過腸壁吸收。然而,某些動物組織會將維生素K1轉換為MK-4,因此動物來源食物也可能是維生素K2的來源[3]。在美國,維生素K1以及維生素K2的MK-4和MK-7變體作為膳食補充劑出售,每劑量從100-500微克。藥物用途是用於治療華法林過量或中毒[7],並作為對新生兒的預防性治療,以防止嬰兒出現維生素K缺乏症引起的出血後果[8]。
物理性質
[編輯]維生素K1
- 分子式:C31H46O2
- 分子量:450 g/mole
- 密度:0.97 g/cm3
- 熔點:-20 °C
- 沸點:140-145 °C
- 外觀:黃色油狀
- 溶解性:不溶於水,難溶於甲醇,可溶於其他各種有機溶劑。
維生素K2(MK-7)
- 熔點:54 °C
- 外觀:黃色結晶
- 溶解性:不溶於水,難溶於甲醇,可溶於其他各種有機溶劑。
- 所有的K類維生素都抗熱和水,但易遭酸、鹼、氧化劑和光(特別是紫外線)的破壞
維生素K缺乏症
[編輯]均衡飲食通常不會出現維生素K缺乏症,健康的成年人很少會有原發性的缺乏症。新生嬰兒出現缺乏的風險增加。維生素K缺乏症患病率上升的人口中包括那些患有肝病的人,例如酗酒、囊腫性纖維化、炎症性腸病、或最近進行過腹部手術的人。繼發性維生素K缺乏症會發生於神經性暴食症患者、飲食嚴格的人,以及服用抗凝劑的人身上。其他與維生素K缺乏症有關的藥物包括水楊酸、巴比妥類藥物及頭孢孟多酯,儘管其作用機理尚未清楚。維生素K缺乏症已被定義為對維生素K具反應的低凝血酶原血症,會增加凝血酶原時間[4],因此可能導致出現一種出血性疾病—凝血病[2]。維生素K1缺乏症的症狀包括貧血、瘀斑、流鼻血及男女牙齦出血和女性月經大量出血。
冠狀動脈疾病跟維生素K2水平較低有關[9]。維生素K2(從MK-4到MK-10的甲基萘醌)的攝入量與嚴重主動脈鈣化和全因死亡率成反比[10]。
食物來源
[編輯]葉綠醌廣泛分布於動物性和植物性食物中,柑橘類水果每100克含量少於0.1μg,牛奶含量為每100毫升1μg,菠菜、羽衣甘藍每100克含量為400μg。而大多數日常食物中都沒有甲萘醌,它在肝中每100克含量為13μg,某些乾酪每100克含量為2.8μg。維生素K於納豆中含量較高[11]。
維生素K1
[編輯]食物(經烹煮) | 份量 | 維生素K1含量 (μg)[1] | 食物(新鮮) | 份量 | 維生素K1含量 (μg)[1] | |
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羽衣甘藍 | 1⁄2 杯 | 265 | 香芹 | 1⁄4 杯 | 246 | |
菠菜 | 1⁄2 杯 | 444 | 菠菜 | 1 杯 | 145 | |
寬葉羽衣甘藍 | 1⁄2 杯 | 418 | 寬葉羽衣甘藍 | 1 杯 | 184 | |
莙薘菜 | 1⁄2 杯 | 287 | 莙薘菜 | 1 杯 | 299 | |
綠色的芥菜類蔬菜 | 1⁄2 杯 | 210 | 綠色的芥菜類蔬菜 | 1 杯 | 279 | |
綠色的蕪菁 | 1⁄2 杯 | 265 | 綠色的蕪菁 | 1 杯 | 138 | |
西蘭花 | 1 杯 | 220 | 西蘭花 | 1 杯 | 89 | |
抱子甘藍 | 1 杯 | 219 | 苣蕒菜 | 1 杯 | 116 | |
捲心菜 | 1⁄2 杯 | 82 | 綠色捲心菜 | 1 杯 | 71 | |
美國國立衛生研究院藥物營養相互作用小組臨床中心提供的「服用華法林(Coumadin)和維生素K時需要知道的重要資訊」列表。[12] |
對於獲處方華法林(一種維生素K對抗藥)的人士,儘管其中一些植物來源的維生素K1含量很高,醫學建議不要完全避免食用這些食物(也許羽衣甘藍和菠菜除外),而是要保持維生素K的攝入量盡可能一致,從而使維生素攝取與華法林的結合使抗凝活性保持在治療範圍之內[12]。對於植物中的維生素K,跟膳食補充劑中的維生素相比,在葉綠體中的類囊體膜緊密結合,無論是新鮮的還是經烹煮的,使其生物利用度會降低[3]。
維生素K2
[編輯]維生素K2可於雞蛋,乳製品和肉類以及發酵食品如酸奶等中找到。以大豆發酵細菌製成的納豆是MK-7的豐富食物來源。
膳食建議
[編輯]美國醫學研究院(IOM)於1998年更新了維生素K的估計平均需求量(EARs)和建議攝取量(RDA)。IOM不能區分維生素K1與維生素K2 — 故兩者都列為維生素K。當時,尚未有足夠的資料來建立維生素K的估計平均需求量及建議攝取量。在諸如這些的情況下,委員會設定了足夠攝入量(AI),但知道日後會有更準確的資料以取代它。
年齡 | 每天所需份量(μg) |
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12個月以下的嬰兒 | 2.0–2.5 |
1至18歲的兒童 | 30 - 75(隨著年齡的增長而增加) |
懷孕期女性 | 90 |
哺乳期女性 | 90 |
19歲及以上的成年女性 | 90 |
19歲及以上的成年男性 | 120 |
對於安全性,IOM會在證據充分的情況下替維生素和礦物質設定可忍受的最高攝入量(UL)。維生素K並沒有可忍受的最高攝入量,因為有關高劑量的不良反應的人類資料並不足以制訂。總括來說,EAR、RDA、AI和UL稱為參考膳食攝取量[4]。
歐洲食品安全管理局(EFSA)把這些資料的集合稱為膳食參考值,以人口參考攝入量(PRI)取代RDA,並以平均需求量取代EAR。在美國,AI和UL的定義都是相同的。對於1-17歲的兒童,AI值會隨年齡增長每天從12μg增加至65μg[13]。日本把人們的AI值設定為男性每天75μg,女性每天65μg[14]。EFSA和日本的AI都低於美國的RDA。EFSA和日本也對安全性進行了審查,並與美國一樣得出結論,認為沒有足夠的證據確定維生素K的UL[14][15]。
化學結構
[編輯]維生素K是一族類似結構的化合物,其共同有甲基化萘醌環,但是在3號位置上的烴側鏈則不同。葉綠醌(Phylloquinone。也稱為維生素K1)側鏈上具四個異戊二烯(isoprenoid)殘基,其中一個是不飽知的。甲萘醌(Menaquinone,維生素K2)側鏈上不飽知的異戊二烯鏈的數目不等,通常簡稱為MK-n,n代表異戊二烯鏈的數目。MK-4,5,7與維生素K1活性相等。MK-1隻有維生素K1的1%活性,MK-10也只有30~49%的活性。甲萘醌(Menadione,維生素K3)是人工合成產物,但具有毒性。
生理學
[編輯]維生素K參與某特定的蛋白質中的麩胺酸的γ位置的羧化作用,這些γ-羧基麩胺酸(縮寫為Gla)參與鈣離子結合,而具 Gla殘基對活性是必需的蛋白質統稱Gla-蛋白質。目前,有14個人類的Gla-蛋白質被發現,它們參與以下生理作用:
- 調節凝血蛋白質合成凝血(凝血酶原(FactorⅡ),凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,C-蛋白質,S-蛋白質和Z-蛋白質)
- 鈣化組織中維生素K依賴蛋白質 成骨細胞合成3種維生素K依賴Gla蛋白質。骨質新陳代謝
- 血管
- 在大腦硫脂代謝中可能有作用
疾病中角色
[編輯]維生素K發生缺乏的原因是由於在腸中吸收被干擾(例如膽管阻塞)或由於治療或意外服用維生素K拮抗劑,而因營養缺乏引致維生素K缺乏症是很罕見的。由於維生素K的缺乏而使Gla 殘基不能或只部分生成,因此Gla蛋白質是不活化。以上提及的三個生理功能缺乏控制也許會導致:不可控制大出血風險、軟骨鈣化和嚴重變形的骨質生長、不可溶的鈣鹽沈積在動脈壁上。
新生兒維生素K缺乏
[編輯]新生兒有許多原因會造成維生素K缺乏。他們出生的時候可能會缺乏維生素K,原因是這種維生素不易從母體經由胎盤進入胎兒體內,經由母乳哺育提供的維生素K不足,而且胎兒腸道的產維生素K的細菌仍未進入,還有一個因素是肝臟未臻成熟,因此有些新生兒此維生素會很少。
發現
[編輯]在1920年代晚期,丹麥科學家亨利克·達姆研究以膽固醇量低飼料養雞觀察膽固醇的角色。幾個星期後,動物被開始有出血現象和開始流血。這些毛病不能以增加膽固醇量低飼料來恢復健康。似乎暗示某化合物與膽固醇一起從食物被提取出來,因外這種化合物稱凝血維生素。這個新的維生素以K標示是因為最初的發現在德國學報報告,德文便是Koagulations維生素。聖路易斯大學的愛德華·阿德爾伯特·多伊西再加以研究,因比發現其結構及化學特性。達姆和多伊西在維生素K 的研究貢獻而同時分享1943年諾貝爾生理學或醫學獎。路易斯·費瑟是第一個成功以化學合成該維生素的有機化學家。
幾十年來,患維生素缺乏症的雞模型是定量測量各種食物中的維生素K的唯一方法 :小雞先被引起維生素K缺乏症,然後被餵食已知含量的維生素K的食物。血液凝集被飲食恢復的程度被採用為其維生素K 含量指標。
1938年,哈利·普拉特·史密斯(Harry Pratt Smith)、埃默里·華納(Emory Warner)、肯尼斯·布林霍斯和沃爾特·西格斯(Walter Seegers)等人在愛荷華大學病理系醫生報導第一個成功以維生素K治療因凝血酶缺乏的黃疸病病人出血的致命危險。但當時維生素K的精確作用尚未被發現。直到1974年,Stenflo等從服用大劑量的維生素K拮抗劑華法林母牛中分離出維生素K-依賴的凝血酶原(Factor Ⅱ)。正常的凝血酶原含有10個不尋常的胺基酸殘基,且後來被確認為γ-羧化麩胺酸(Gla)。但從華法林處理過的母牛分離之凝血酶原卻有正常麩胺酸,因此便稱為去羧基凝血酶原descarboxyprothrombin。額外羧基在Gla上明顯的證明維生素K作為將麩胺酸Glu轉換成Gla的羧化反應的角色。
Gla-蛋白質
[編輯]現在,人類的Gla蛋白質特性被了解已有一定程度:凝血因子Ⅱ(凝血酶原)、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ,C和S-抗凝血蛋白質和以凝血酶為標的Z-蛋白質、骨鈣蛋白(骨Gla蛋白質)、鈣化抑制受質Gla蛋白質(matrix gla protein,MGP),細胞生長調控的特殊抑長基因6 蛋白質(Gas6)和當前功能仍未知的穿膜Gla蛋白質。Gas6可能透過活化Axl 接受器酪胺酸激酶和刺激細胞增生或防止細胞凋亡。在以上為人所知的例子中,Gla殘基的是功能必需的。
現已知Gla蛋白質存在於各種脊椎動物:哺乳動物、鳥、爬行動物和魚。一些澳大利亞蛇毒液便由活化人血凝結的系統。有些情況,活化作用由Gla蛋白質與磷酸質膜結合因此轉化前凝血因子(procoagulant)成活化態。
由無脊椎動物地紋芋螺(Conus geographus)產生的Gla蛋白是由芋螺毒素(conantokins)形成。這些蝸牛產生的神經毒素具有富含Gla的肽,而且足以殺害成年人。
參考文獻
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