肺癌

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肺癌
同義詞 Lung carcinoma
LungCACXR.PNG
胸部X光片英語Chest radiograph(胸片)顯示出肺部腫瘤(箭頭所指處)。
醫學專科 腫瘤學
症狀 咳嗽(包含咳嗽咳出血)、體重減輕呼吸短促、各種胸痛[1]
常見始發於 ~70 歲[2]
種類 小細胞癌(SCLC)、非小細胞癌英語non-small-cell lung carcinoma(NSCLC)[3]
診斷方法 醫學影像活體組織切片[4][5]
治療 外科手術化學療法放射線療法[5]
預後 五年存活率 17.4%(美國)[2]
盛行率 330萬 (2015年)[6]

肺癌英語:Lung cancer[5])是惡性的肺部腫瘤,肇因於肺部組織細胞不受控制地生長英語cell growth[10]。如不治療,腫瘤細胞轉移至鄰近組織或身體的其他地方[11]。肺部最常見的原發性惡性腫瘤屬於上皮癌[12],可粗分為小細胞癌(SCLC)和非小細胞癌英語non-small-cell lung carcinoma(NSCLC)[3]。肺癌最常見的症狀咳嗽(包括咳血)、體重減輕、氣短和胸痛[1]

大多數(85%)肺癌患者患病的原因為長期吸菸[7],然而亦有大約10-15%的患者從不吸菸[13]。這部分人患上肺癌常是由於遺傳因素和吸入氡氣石棉二手菸,或其他空氣污染物共同導致[7][14][8][15]。肺癌在胸片英語Chest radiograph斷層掃描(CT)中可見[5],並可通過支氣管鏡英語Bronchoscopy或CT引導下進行活檢確診[4][16]

避開汙染物等風險因子為最主要的預防方式[17]。肺癌的治療和長期療效取決於類型階段(轉移的程度)和患者的整體健康狀況[5]。大多數的肺癌無法治癒[3],常見治療方式有外科手術化療放療[5]。非小細胞肺癌有時採用手術治療,而小細胞肺癌(SCLC)通常對化療和放療的效果佳[18]

在2012年,全球約有180萬人新罹患肺癌,並導致160萬人死亡[12]。肺癌是男性常見的癌症致死病因,在女性則僅次於乳癌,列名第二[19]。肺癌最常於70歲上下診斷[2]。在美國,總體而言患者在確診為肺癌之後,有17.4%的人存活時間超過5年[2],而這個比例在開發中國家則較低[20]

臨床表現[編輯]

肺癌的臨床表現包含:[1]

如果腫瘤生長在呼吸道,那麼其可能會阻斷氣流,造成呼吸困難,還可能阻礙呼吸道分泌物的排出,使得分泌物聚積在呼吸道,增加罹患阻塞性肺炎的可能性[1]

不同類型腫瘤,會導致不同的腫瘤伴隨症候群。這些與原病灶發生處無關的症狀,常作為初始症狀表現,往往才是肺癌被發現的主因[21]。肺癌的腫瘤伴隨症狀可能包括高血鈣抗利尿激素分泌異常綜合徵英語syndrome of inappropriate antidiuretic hormone(SIADH,尿液異常濃縮和血液稀釋)、異位性促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌、Lambert-Eaton 肌無力症候群自身抗體引起的肌無力)。肺尖部的腫瘤稱為潘科斯特瘤英語Pancoast tumor可能會侵犯局部交感神經系統,導致霍納氏綜合徵英語Horner's syndrome(眼瞼低垂和同側瞳孔縮小),也可能會損傷臂神經叢[1]

肺癌的許多症狀都不具特異性,如食慾減退、消瘦、發熱和疲乏無力等等[4]。因此許多患者在出現症狀後就醫時,癌組織早已從原發部位擴散轉移[22]。提示出現癌轉移的症狀有消瘦、骨痛和神經系統症狀(頭痛、昏厥驚厥或四肢無力)[1]。肺癌常見的轉移部位有腦、骨、腎上腺、對側肺、肝、心包膜腎臟[22]。大約10%肺癌患者被確診時沒有臨床症狀,而是在常規胸片檢查時意外發現[16]

病因[編輯]

19世紀美國人均吸菸量(藍色)與男性肺癌發生率(暗黃色)關係圖。
吸菸程度與肺癌的關係呈現強烈正相關

細胞的癌變與DNA及表觀遺傳等遺傳信息的突變有關,這些變化會影響細胞的正常功能,包括細胞增殖、程序性細胞死亡(細胞凋亡)和DNA修復。損傷累積的越多,癌症發生的風險就越高[23]

吸菸[編輯]

人肺部的橫切面:肺上葉白色的部分是癌組織,黑色部分是吸菸所致的變色。

吸菸是目前為止導致肺癌的主要原因[7]。香菸菸霧中含有至少73種已知的致癌物質英語list of cigarette smoke carcinogens[24],包括苯並芘[25]NNK英語NNK1,3-丁二烯,以及釙-210放射性物質[24]。在2000年的開發中國家,患肺癌死亡的男性中90%是吸菸所致(女性為70%)[26]。吸菸導致的肺癌患者占了肺癌病人的85%[5]

被動吸菸(吸二手菸,意為吸入其他吸菸者產生的菸草煙霧)也是導致不吸菸的人患上肺癌的原因。美國[27][28][29] 、歐洲[30],和英國[31]的研究都表明被動吸菸者患肺癌風險在顯著增加[32]。和吸菸者共同生活的人患病風險增加20-30%,而工作環境中有二手菸的人其患病風險增加16-19%[33]。而研究亦顯示側流菸英語sidestream smoke比直接吸菸更危險[34]。美國每年有大約3400人死於被動吸菸造成的肺癌[29]

大麻和菸草菸霧中含有許多相同致癌物[35],但抽大麻對患肺癌風險的影響還不清楚[36][37]。2013年的一篇回顧性文章並未發現輕度到中度吸食大麻會使患肺癌風險增加[38]。而2014年的回顧性文章則發現吸食大麻會使肺癌風險增加一倍[39]

氡氣[編輯]

是一種無色無味的氣體,由地殼中存在的的衰變產物裂變後生成。這些放射衰變產物會使遺傳物質電離,進而導致基因產生某些致癌突變。氡氣是美國肺癌的第二常見的暴露因子[40]。每年導致約21000人死亡[41]。氡氣濃度每立方米升高100貝可(100 Bq/m³),其致癌風險就會增加8-16%[42]。 氡氣含量隨區域和下層土壤、岩石的成分變化而不同。美國每15個家庭中就有大約一個的氡氣水平超過了建議量每升4皮居里(4 pCi/l)[43]。「密閉」、「通風不足」、「一樓的地板有裂縫,使得土壤中的氡逸散到室內」的建築,將有較高濃度的

石棉[編輯]

石棉可導致多種肺病,包括肺癌。石棉者和吸菸會產生協同作用,大幅增加罹患肺癌的機會[8]。吸菸者工作環境中有石棉時,其患肺癌風險較一般人高了45倍[44]。石棉也可導致胸膜癌變,稱為間皮瘤(和肺癌不同)[45]

空氣汙染物[編輯]

戶外空氣汙染物會增加罹患肺癌的風險,特別是燃燒化石燃料產生的廢氣[7]。懸浮細顆粒(PM2.5)和硫酸鹽氣膠英語Stratospheric sulfur aerosols也會稍微提升風險,此類汙染物常來自於汽車排放的廢氣[7][46]二氧化氮濃度每增加10 ppb,人患肺癌風險就上升14%[47]。據估計,1-2%的肺癌由戶外空氣污染所致[7]

初步證據支持室內空氣污染會使患肺癌風險增加,包括做飯和取暖時燃燒木材、木炭、糞便或作物殘茬[48]。暴露於室內煤煙的女性,罹患肺癌風險會提升大概一倍,許多生物質燃燒後的副產品是已知或可疑的致癌物[49]。這一風險影響全球大約24億人[48],據信約有1.5%的肺癌死亡病例是由此導致[49]

遺傳因素[編輯]

約8%肺癌由遺傳因素所致[50]。若親屬中有肺癌患者時患病風險會增加一倍, 本疾病可能由多基因英語polygenic disorder共同調控[51]。目前已知5,6和15號染色體上的基因多態性會影響患肺癌的風險[52]

其他原因[編輯]

許多其它物質、職業及所處環境都與肺癌有關聯。國際癌症研究機構(IARC)聲稱有「充足證據證明」以下物質是肺部的致癌物[53]

致病機轉[編輯]

偽色掃描電子顯微鏡攝影:正在分裂的肺癌細胞

和許多其它癌症類似,肺癌也始於原癌基因的激活或抑癌基因的滅活[54]。而致癌物正是誘發這些變的因素[55]K-ras英語Ras (protein)原癌基因的突變導致10-30%的肺腺癌[56][57]。大概4%的非小細胞肺癌與一個EML4-ALK英語EML4-ALK酪氨酸激酶融合基因有關[58]表觀遺傳學的變化——如DNA甲基化組織蛋白尾部修飾或小核糖核酸(微RNA)調控的改變可能會導致抑癌基因的滅活[59]

表皮細胞生長因子受體(EGFR)調控細胞增殖、凋亡血管生成和腫瘤侵襲[56]。EGFR基因的突變和增幅是非小細胞癌常見的致病機轉,因此EGFR抑制劑可以用於某些肺癌的治療[56]。其它經常發生突變或擴增的基因有c-MET英語c-METNKX2-1英語NKX2-1LKB1英語LKB1PIK3CA英語PIK3CABRAF英語BRAF[56]

其細胞株系起源機制尚不完全清楚[1]。機理可能涉及幹細胞的異常活化。在氣道近端,表達角蛋白5英語keratin 5的幹細胞最易發生癌變,導致肺鱗狀細胞癌。在氣道中段,支氣管無纖毛分泌細胞英語club cell(club cell)和神經上皮細胞等會表達子宮球蛋白英語uteroglobin的細胞具幹細胞性質。小細胞肺癌可能來源於這些細胞系[60],或神經分泌細胞[1],也可能會表達CD44英語CD44[60]

肺癌細胞在原發時大多為上皮細胞型,但該型細胞並不利遠端轉移,必須要轉變為間質細胞型才可以進行遠端轉移,該現象稱為上皮間質轉化英語Mesenchymal–epithelial transition。涉及轉化的蛋白包含Akt/GSK3Beta英語GSK3BMEK-ERK英語MEK-ERKFas英語Fas receptor和Par6等[61]

COPD肺纖維化α1-抗胰蛋白酶英語α1-antitrypsin缺乏)可能增加肺癌易感性;此外,吸菸者補充β-胡蘿蔔素也會增加患肺癌的危險性。空氣污染和雪茄菸霧中含有致癌物質,這些致癌物質可能存在一定的致癌風險,但尚未顯示可引起肺癌。患者若有其他的肺部疾病(如肺結核)所致瘢痕,那麼他們的患癌風險也將增加。[5]

呼吸道上皮細胞需長時間暴露於促癌物質下並逐漸積累多種基因突變才能成為腫瘤。刺激細胞生長(K-ras, MYC)的基因突變逐漸導致生長因子受體(EGFR,HER2/neu)信號異常,抑制凋亡(BCL-2),引起異常細胞增殖。此外,腫瘤抑制基因的突變(p53、APC)亦可導致癌症。[5]

診斷[編輯]

CT掃描顯示左肺一癌性腫瘤

當病人的症狀疑為肺癌時,胸部影像學英語chest radiograph檢查可提供初步的檢查和評估。肺癌在影像學的表現包括如單個腫塊、多發腫塊、孤立的肺結節等等。另外還有肺門增大、縱隔增寬(可能代表縱膈腔淋巴結轉移)、肺不張英語atelectasis、氣管支氣管狹窄、肺實變,未緩解的的實質浸潤、空洞。或其他原因無法解釋的肋膜積水英語pleural effusion[5]電腦斷層(CT)可以提供更多相關資訊,例如說腫瘤的擴散程度及類別,也相較胸部X光片更能發現縱膈腔後的腫瘤。但上述影像學檢查僅能夠提供診斷上的參考,確診必須透過細胞病理學英語Cytopathology證實。因此可以透過支氣管鏡英語Bronchoscopy或CT引導下的組織活檢,進行組織病理學英語Histopathology檢查的取樣[16]

胸片上肺癌通常表現為一個單一肺結節英語solitary pulmonary nodule。但由於有許多症狀類似的疾病,因此仍須配合其他檢查以進行鑑別診斷。與肺癌在影像學類似的疾病包含其他腫瘤的轉移、錯構瘤英語hamartomas、感染肉芽腫(如肺結核組織孢漿菌症英語histoplasmosis球黴菌症英語coccidioidomycosis等等)[62],其他導致單個肺結節但不太常見的原因包括支氣管源性囊腫英語bronchogenic cysts腺瘤動靜脈畸形肺隔離症英語pulmonary sequestration類風濕結節英語rheumatoid nodules肉芽腫英語Granuloma病伴多血管炎或淋巴瘤[63]。肺癌亦可能在進行其他無關原因做胸部X片或CT掃描時意外發現英語incidentaloma[64]。肺癌需要通過對可疑組織的臨床和影像學特徵進行組織學檢查方能確診[1][4]臨床實踐指南推薦了肺結節英語Nodule (medicine)的監測頻率[65]。CT掃描不應使用過長時間或過於頻繁,因為會增加人們接觸到的射線量[65]

毛玻璃樣斑塊英語Ground-glass opacity(Ground-glass opacity,GGO)是描述胸部照影中的肺部毛玻璃樣病灶,過去大多被視為良性變化。但在更進一步的解剖研究後,發現有些GGO具有惡性潛勢。良性的GGO包含局部間質纖維化(focal interstitial fibrosis)、發炎,或是出血。惡性的狀況則包含異形腺瘤性增生英語Atypical adenomatous hyperplasia(AAH)、原位肺腺癌英語Adenocarcinoma in situ of the lung(AIS),或微侵犯型肺腺癌英語Minimally invasive adenocarcinoma of the lung(MIA),以及鱗屑樣為主型肺腺癌(lepidic-predominant invasive adenocarcinomas,LPA)等[66]。由於GGO的惡性機率高達63%,因此在癌早期發現的角色也越顯重要[67]

分類[編輯]

圓餅圖顯示癌症各分型的發生率,圖中祐標示出各分型癌症中抽菸者的比率[68]
按組織類型和年齡調整的肺癌發生率[7]
組織類型 每年每100,00人的發病率
所有類型 66.9
腺癌 22.1
鱗狀上皮癌 14.4
小細胞癌 9.8

肺癌的分類須透過組織病理分型英語histopathology[4],分類對於治療策略的選擇跟預測療效相當重要。肺癌屬於上皮癌,意即腫瘤發源自上皮細胞,可根據顯微鏡下觀察到的癌細胞的大小和形態對肺癌進行分類。為方便治療,肺癌可大致分為非小細胞癌英語non-small-cell lung carcinoma小細胞肺癌[69]

非小細胞癌[編輯]

顯微鏡下的鱗狀上皮癌英語squamous-cell carcinoma細針抽吸樣本英語FNA specimen(FNA),柏氏染色英語Pap stain

非小細胞癌(NSCLC)可粗分為三大類:肺腺癌鱗狀上皮癌英語squamous-cell lung carcinoma,和大細胞癌英語large-cell lung carcinoma[1]

接近40%的肺癌屬於肺腺癌,腺癌一般起源於周圍肺組織[4]。雖然多數腺癌與吸菸有關,但在從未吸菸者、一生抽菸少於100根,以及曾中度吸菸並已戒治者的肺癌患者中,肺腺癌亦為最常見類型[1][70]。而肺癌的其中一種亞型細支氣管肺泡癌英語bronchioloalveolar carcinoma,則多見於女性未吸菸者,其長期存活率較佳[71]

鱗癌大概占肺癌的30%,一般位於大氣道附近。癌組織中央常可發現因細胞壞死而形成的空腔[4]。大約9%的肺癌為大細胞癌。之所以稱其為大細胞癌是因為癌細胞體積大,細胞質過量,細胞核大,核仁明顯[4]

小細胞肺癌[編輯]

小細胞肺癌(空芯針穿刺活檢後顯微鏡下觀察)

小細胞肺癌(SCLC)的癌細胞內含有緻密的神經內分泌顆粒(即含有神經內分泌激素囊泡),因此這類腫瘤可能會有內分泌相關的副癌綜合徵[72]。多數小細胞肺癌發生在大的氣道(主支氣管和次級支氣管[16]。病程中癌組織生長迅速,發生擴散早,60-70%的患者就診時已有廣泛侵犯的情形(意即一次放射線治療無法打完)。小細胞癌和吸菸有著極大的關係[1]

其他[編輯]

公認的主要組織學亞型有四種,有些癌組織可能同時擁有不同亞型[69],如腺鱗癌[4]。罕見的亞型包括:腺瘤類癌英語lung carcinoid和肉瘤樣癌(sarcomatoid carcinomas)[4]

轉移[編輯]

原發性肺癌的Napsin-A英語Napsin-ATTF-1英語TTF-1免疫染色[1]
免疫分型 Napsin-A TTF-1 P40
鱗狀上皮癌 陰性 陰性 陽性
腺癌 陽性 陽性 陰性
小細胞癌 陰性 陽性 陰性

肺部為身體其他腫瘤常見的轉移位置。繼發性腫瘤可根據其原發部位分類,如擴散到肺部的乳腺癌被稱為轉移性乳腺癌。轉移性腫瘤在胸片中常顯示為典型的圓形[73]

而原發性肺癌本身最常見的轉移部位是腦、骨、肝臟和腎上腺[4]。對活檢組織進行免疫染色通常有助於確定癌症原發部位[74]。若腫瘤細胞出現Napsin-A英語Napsin-ATTF-1英語TTF-1、CK7,和CK20等標記,可以協助確認腫瘤的亞型。如SCLC是源自於神經內分泌細胞,因此可能會表現CD56神經元黏附分子突觸素英語synaptophysin,或嗜鉻粒蛋白英語chromogranin等等[1]

分期[編輯]

癌症分期是對其從原發部位擴散的程度進行評價[75],是影響肺癌預後和潛在治療措施的因素之一[1][75]。最初對非小細胞肺癌的分期評估使用的是TNM分期法英語TNM staging system。是基於原發腫瘤(Tumor)的大小,是否累及淋巴結(lymph Node)及有否遠處轉移(Metastasis)[1]

肺癌的TNM分期法(AJCC第八版)[76]
T:原發性腫瘤
TX 任何的: 無法評估
腫瘤細胞存在於痰或支氣管洗出液中,但在成像或支氣管鏡檢查中沒有發現腫瘤
T0 無原發腫瘤依據
Tis 原位癌
T1 腫瘤小於三公分,且腫瘤未侵犯至其他週邊組織、臟層胸膜。
T1a 腫瘤不大於1公分( ≤1 cm)
位於中心氣道表面的腫瘤。大小不限,只要三公分以下都歸於此類,但腫瘤僅限於氣管及支氣管壁。
微侵犯的腺癌
T1b 腫瘤大於1公分( >1 cm),但不大於2公分( ≤2 cm)
T1c 腫瘤大於2公分( >2 cm),但不大於3公分( ≤3 cm)
T2 任何的: 腫瘤大於3公分( >3 cm),但不大於5公分( ≤5 cm)
腫瘤進犯臟層胸膜
因腫瘤引起肺塌陷或阻塞性肺炎,影像上延伸至肺門。
T2a 腫瘤大於3公分( >3 cm),但不大於4公分( ≤4 cm)
T2b 腫瘤大於4公分( >4 cm),但不大於5公分( ≤5 cm)
T3 任何的: 腫瘤大於5公分( >5 cm),但不大於7公分( ≤5 cm)
腫瘤進犯胸壁、心包、膈神經
單一肺葉有超過一顆獨立結節
T4 任何的: 腫瘤侵犯至縱隔腔橫膈、心臟、大血管、喉返神經、氣管隆凸(Carina)、氣管、食道、脊椎骨
腫瘤細胞同時出現於同側不同肺葉
N:淋巴結
NX 區域淋巴結,且無法評估
N0 無周邊淋巴結侵犯、轉移
N1 腫瘤侵犯或轉移至原發腫瘤同側之支氣管周圍淋巴結、肺內淋巴結或肺門淋巴結。
N2 腫瘤侵犯或轉移至原發腫瘤同側之縱隔腔淋巴結或氣管隆凸下淋巴結。
N3 腫瘤侵犯或轉移至原發腫瘤對側之縱隔腔或肺門淋巴結,或有無論同對側的鎖骨上淋巴結轉移。
M:轉移
MX 無法評估
M0 無遠端轉移
M1a 任何的: 對側肺獨立結節
肋膜獨立結節
有惡性腫瘤引致的肋膜積液、心包積液
M1b 單一胸外轉移
M1c 多重胸外轉移

使用TNM分期系統可將非小細胞肺癌分為隱匿癌、0、IA、IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IIIC、IVA,和IVB期。這一分期系統可輔助選擇治療措施和評估預後[77]

小細胞肺癌被歸入局限期(limited stage,只限於單側胸腔的一半,且能被納入單一放射治療區域)和廣泛期(播散範圍更廣)[1]。但使用TNM系統進行分類有助於評估其預後[77]

對非小細胞肺癌和小細胞肺癌來說有兩種分期評估方法:臨床分期和外科手術分期。臨床分期在根除性手術之前進行,主要以影像學檢查結果(如CT掃描PET掃描)和組織活檢結果為基礎。外科手術分期在術中或術後進行,綜合考慮手術和臨床的結果,包括對胸腔淋巴結的手術取樣[4]

根據TNM分期法對肺癌患者的分期[76]
TNM 期組
T1 N0 M0 IA
T2a N0 M0 IB
T2b N0 M0 IIA
T1-T2 N1 M0 IIB
T3 N0 M0
T1–T2 N2 M0 IIIA
T3 N1 M0
T4 N0–N1 M0
T1-T2 N3 M0 IIIB
T3-T4 N2 M0
T3-T4 N3 M0 IIIC
M1a-M1b IVA
M1c IVB


預防[編輯]

人類肺部切面,肺上葉的白色團塊為肺癌腫瘤,黑色的部分為抽菸造成的變色

避免吸菸和戒菸是有效預防肺癌發生的方法[78]

禁菸[編輯]

在大多數國家,大部分工業和家用的可致癌物質都已經鑑別出來,並明令規範,但吸菸仍相當普遍。限制吸菸是預防肺癌的首要目標,而戒菸是這個過程中最重要的一環[79]

有更多西方國家通過政策干預來減少在餐館和工作場所等公共區域的被動吸菸[80]不丹於2005年起已實行完全禁菸令[81],印度也從2008年10月開始也實行了公共場所禁菸令[82]世界衛生組織(WHO)號召各國政府全面禁止菸草廣告以防止年輕人沾染,WHO估計在實行這種禁令的國家菸草消費量已減少了至少16%[83]

篩檢[編輯]

肺癌篩檢英語Cancer screening乃在沒有症狀的人群中進行大規模醫學檢查英語medical tests[84]。對有患肺癌高風險的人群可以通過電腦斷層來篩查發現癌組織,也使病人有機會早期診斷並治療從而延長壽命[65][85]。這種形式的篩查使死於肺癌機率的絕對風險英語Absolute risk reduction減少了0.3%(相對風險英語Relative risk reduction減少了20%)[86][87] 。高危人群是指那些年齡為55-74歲,抽菸量相當於連續30年每天1盒,而且戒菸不超過15年的人[65]

電腦斷層偽陽性率英語False positives and false negatives高,可能導致採取不必要的治療措施[88]。被篩檢為陽性者,僅有1/20為偽陰性[89]。偽陽性率高所衍生的公衛議題包含會造成額外的輻射暴露[88],且後續檢查也可能造成不必要的花費[65]。目前痰液細胞篩檢英語cytopathology胸部X光英語chest radiograph等另外兩種篩檢沒有任何已知效益[85][90]

美國預防服務工作組英語United States Preventive Services Task Force(USPSTF)建議對那些每年抽菸超過30包,且年齡介於55-80之間的人每年用低劑量CT篩查肺癌直到他們停止吸菸超過15年[91]。對於因有其它健康問題

此CT篩查不適用於那些有或即使發現患肺癌後也無法治療的人[91]。2014年,英國國家衛生署英語National Health Service (England)重新審查了支持進行CT篩查的證據[92]

其他預防措施[編輯]

長期補充維生素A[93][94]C[93]D[95], 或E[93]並不會降低患肺癌的風險。一些研究表明:飲食中蔬菜和水果比例較高的人患肺癌風險似乎更低[29][96],但這也可能混雜了其他混擾因子英語confounding,因為會吃蔬果的人可能會抽菸的比例也較低。目前還未有嚴謹的調查研究證明飲食和肺癌風險之間有明確關聯[1][96],但有芸萃分析支持抽菸者如果配合健康飲食可以降低肺癌風險[97]

治療[編輯]

肺癌的治療取決於癌細胞的類型,擴散程度和病人的身體狀況。通常的治療措施包括:和緩醫療[98]手術化療放療[1]。對晚期肺癌來說,標靶治療英語Targeted therapy of lung cancer會變得越來越重要。

手術[編輯]

全肺切除術英語Pneumonectomy後的標本,白色區域為鱗狀細胞癌,生長於支氣管附近。

如果確診為非小細胞肺癌,對其進行分期可確定肺癌病灶是否為局限性、能否手術切除,或是否癌組織已擴散到無法用手術治療的程度,這可用CT和正電子成像術(PET)掃描來決定[1]。如果懷疑縱膈淋巴結受累可以取樣淋巴結從而協助分期。取樣技術包含經胸壁穿刺針吸活檢術(transthoracic needle aspiration)、經支氣管針吸活檢(transbronchial needle aspiration,可選擇是否要用氣管內視鏡超音波輔助)、內視鏡超音波英語endoscopic ultrasound細針抽吸、縱膈鏡檢英語mediastinoscopy胸腔鏡英語thoracoscopy[99]血液檢查肺功能檢查英語pulmonary function testing可用於評估病人能否承受手術[16]。如果肺功能檢查發現病人呼氣儲備量很低可能不會進行手術[1]

對大多數早期的非小細胞肺癌患者手術會選擇只切除一個肺葉(肺葉切除術英語lobectomy)。對於不適合行完整肺葉切除術的病人,可能可沿邊緣將含有腫瘤的三角形區域切除(楔形切除術英語wedge resection)。但是與肺葉切除術相比楔形切除術術後更易復發[100]。在楔形切除部位的邊緣進行近距離放射治療(Radioactive iodine brachytherapy)可能會降低復發的風險[101]。僅有在相當罕見的情況下才會進行全肺切除術英語pneumonectomy[102]電視輔助胸腔鏡手術英語Video-assisted thoracoscopic surgery(VATS)和VATS肺葉切除術英語VATS lobectomy使用微創技術對肺癌進行手術治療[103]。與傳統的開放肺葉切除術相比VATS肺葉切除術同樣有效且術後併發症更少[104]

小細胞肺癌通常使用化療和/或放療[105],但是人們正重新考量手術對小細胞肺癌的作用。對於沒有遠端轉移且無進犯縱膈者,可以先以外科手術切除,再進行輔助性化療[106]。而對於已經進犯縱膈腔者,則建議先以化放療作為初始治療[106]

放療[編輯]

氣道內近距離治療

化療通常和放療同時進行,對於不符合手術條件的非小細胞肺癌患者,放療也可用於根治性治療。這種高強度的放療被稱為根治性放療[107]。連續超分割加速放療(CHART)是對根治性放療的改進,它在短時間內給予患者大劑量的放療[108]。非小細胞肺癌行治療目的的手術後一般不應進行胸部放療[109],但對有縱膈N2淋巴結累及的一些患者來說術後放療可能有好處[110]。對可能治癒的小細胞肺癌患者化療之外通常建議進行胸部放療[4]

如果癌組織堵塞了一小段支氣管,可以在氣道內用近距離治療(局部放療)直接打通。和體外放射治療相比,近距離治療可減少治療時間,也可減少對醫護人員的射線照射量[111]。然而目前近距離治療的相關治療證據,仍比傳統的體外放射治療要少[112]

預防性顱腦照射英語Prophylactic cranial irradiation(PCI)是腦部的一种放療手段,用於降低腫瘤轉移風險,對小細胞肺癌最有用。PCI使局限期肺癌的三年生存率從15%提升至20%,使廣泛期肺癌的一年生存率從13%增加至27%[113]

近年來靶向治療和影像技術的改進使立體定向放療治療早期肺癌這一療法得到發展。這种放療方法使用立體定向定位技術分幾次對病人進行大劑量放療。這最初用於那些由於某些合併症英語comorbidities無法進行手術的患者[114]

對非小細胞肺癌和小細胞肺癌患者來說稍小劑量的胸部放療可用於控制症狀(和緩性放療)[115]射頻消融術英語Radiofrequency ablation是一種利用高頻電流來殺死腫瘤細胞的新技術,可以用於腫瘤病灶較小的早期患者或放療後的復發患者。這是一種創傷較小的治療手段,較開胸手術而言,可以儘可能多地保護肺功能,適用於無法手術的患者[5]

化療[編輯]

化療方案取決於腫瘤類型[4]。小細胞肺癌(SCLC)即使在相對早期也主要採用化療和放療進行治療[116],常用的化療方案為依託泊苷聯合一種鉑類藥物(順鉑或卡鉑)[117],二者也常和卡鉑英語carboplatin吉西他濱紫杉醇長春瑞濱英語vinorelbine拓撲替康伊立替康等藥物聯用[118][119]。對於晚期非小細胞肺癌(NSCLC),如果病人身體可承受,化療可提高存活率,為第一線治療手段[120],並且通常使用兩種藥物來治療,其中一種常為鉑類(順鉑或卡鉑)。其它常用的化療藥物為:吉西他濱紫杉醇多西他賽[121][122]培美曲塞英語pemetrexed[123]依託泊苷長春瑞濱英語vinorelbine[122]。70歲以上的患者如果使用鉑類藥物進行化療,其產生嚴重副作用的風險會較高[124]

輔助化療英語Adjuvant therapy是指在進行根除型手術後再實施化療,目的是提高療效。對於非小細胞肺癌,手術過程中會在病灶旁淋巴結取樣以輔助分期。如果確定其為肺癌II或III期,輔助性化療可以使五年生存率提高4%[125][126][127] 。與舊的化療方案相比,長春瑞濱和順鉑聯用更有效[126]。對IB期肺癌是否應採用輔助性化療還有爭議,因為臨床試驗還未證明其可以提高生存率[128]。非小細胞肺癌的癌組織若能手術切除,術前化療英語Chemotherapy before surgery也能提高療效[129][130]

在對非小細胞肺癌的治療中,化療可能會與和緩醫療聯合應用。對晚期病人而言,適當的化療比單純的支持性護理更能提高平均存活率,也可以改善生存質量[131][132]。在和緩醫療的過程中如果病人身體狀況允許的話,持續化療可以使存活時間延長1.5到3個月,也可減輕症狀,改善生存質量,且現代化療藥物的效果更好[133][134]。非小細胞肺癌芸萃分析協作小組建議:在晚期非小細胞肺癌的治療中,如果患者願意而且可忍受就應該考慮進行化療[120][135]

標靶治療[編輯]

肺癌、特別是在晚期肺癌的治療中,有幾種以分子路徑為靶標的藥物英語targeted therapy of lung cancer可用。厄洛替尼吉非替尼,和阿法替尼抑制表皮生長因子受體中的酪氨酸激酶地諾單抗英語Denosumab抗核因子kappa-B配體的受體激動劑的單株抗體,可能對治療骨轉移癌有效[136]。2015年單株抗體藥物安維汀(貝伐珠單抗)肺癌適應症在中國上市,其通過抑制腫瘤血管生成來治療癌症[137]

T細胞上的受體CTLA-4英語CTLA-4會抑制免疫系統,有些癌細胞便會依此機制來逃脫免疫系統的偵查。伊匹單抗英語Ipilimumab(Ipilimumab)會抑制CTLA-4,藉此來阻斷其信號傳導,減少癌細胞逃脫的機會,FDA已批准其用於治療黑色素瘤。目前有第三期試驗顯示伊匹單抗與保疾伏英語nivolumab(nivolumab)併用可以延長非小細胞肺癌的存活期[138]

程序性細胞死亡1英語programmed cell death 1蛋白(PD-1)傳導的信號可使T細胞失活,一些癌細胞會表達PD-L1,使T細胞無法作用。因此有些藥物藉由抑制PD-1與其配體PD-1配體1(PD-L1)來發揮療效,此類藥物已被批准作為某些肺癌的前幾線藥物[139]。PD-1因此可使用PD-1和PD-L1的單株抗體來對況這些癌細胞。此類藥物包含派姆單抗英語pembrolizumab(pembrolizumab)、保疾伏英語nivolumab[61]、癌自禦(atezolizumab)[140],以及度伐魯單抗英語durvalumab(durvalumab)等等[139],相關的臨床試驗目前正在進行[139]

有些肺癌患者已對表皮生長因子受體(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶英語anaplastic lymphoma kinase(ALK)的酪氨酸激酶抑制劑英語Kinase tyrosine-based inhibitory motif產生耐受性,故有些新藥正在開發中。新的EGFR抑制劑包括阿法替尼達科米替尼英語Dacomitinib。新的ALK抑制劑包括克里唑替尼英語crizotinib(crizotinib)和色瑞替尼英語ceritinib(ceritinib)[141]

支氣管鏡[編輯]

對於氣道阻塞或流血的病人,有數種治療可透過支氣管鏡進行。如果氣管遭到腫瘤堵塞者,可以選擇的治療包含硬式支氣管鏡(rigid bronchoscopy)、支氣管內氣囊擴張和成形術(balloon bronchoplasty)、支架置放術,以及微型輕創術(microdebridement)等等[142]。雷射燒灼術(Laser photosection)則需藉由支氣管鏡讓雷射進入氣道,並將堵塞的腫瘤移除[143]

和緩醫療[編輯]

和緩醫療能提升患者在治療期間的生活品質。即使正在進行常規化療的患者,合併給予和緩醫療也有助益[144]。和緩醫療也能夠給予患者和醫師雙方一段過渡期,以避免情急之下做出無法反悔的決定[145][146] 。和緩醫療並不只用於生命垂危之際,在整個病程中,和緩醫療都可以避免無用但昂貴的治療措施。對那些癌症晚期的病人,則建議轉由安寧病房進行安寧療護[16][146]

預後[編輯]

根據肺癌臨床分期的治療結果(AJCC第七版)[77]
臨床分期 五年以上存活率(%)
非小細胞肺癌 小細胞肺癌
IA 50 38
IB 47 21
IIA 36 38
IIB 26 18
IIIA 19 13
IIIB 7 9
IV 2 1

美國所有肺癌患者中16.8%確診後存活了至少5年[2][147]。在英格蘭威爾斯2010年到2011年之間肺癌總的五年生存率僅約有9.5%[148]開發中國家這一情況更糟糕[20],確診時往往已是晚期。就診時30-40%的非小細胞肺癌已是Ⅳ期,60%的小細胞肺癌也已發展到Ⅳ期[4]。確診時分期越晚,肺癌患者存活時間越短,英國的數據表明:確診時處於最早期的病人中70%可以存活至少1年;但對那些確診時處於最晚期的病人,這一數字下降到只有14%[149]

非小細胞肺癌的預後影響因素包括有無肺部症狀、腫瘤大小(>3公分)、細胞類型(組織學)、擴散程度(分期)和是否轉移到多處淋巴結,有無血管侵犯英語vascular invasion。不能進行手術的病人中,身體狀況差且體重下降超過10%者預後更差[150]。小細胞肺癌的預後影響因素包括:身體狀況、性別、癌症分期,還有確診時癌細胞是否累及中樞神經系統或者肝臟[151]

對於非小細胞肺癌,若IA期時手術完整切除癌灶預後最好,多達70%患者可存活5年[152]。小細胞肺癌的五年存活率總共約為5%[1]。晚期小細胞肺癌患者平均五年生存率不到1%。局限期患者的平均生存時間是20個月,五年生存率為20%[5]

根據美國國家癌症研究所提供的數據,美國肺癌患者確診時的年齡中位數為70歲[153],死亡年齡中位數為72歲[154];有醫療保險的人可能預後更好[155]

流行病學[編輯]

2012年,各國每100萬居民死於氣管癌、支氣管癌、肺癌的年齡標準化數據。
  0–7
  8–12
  13–32
  33–53
  54–81
  82–125
  126–286
  287–398
  399–527
  528–889
美國白人男性罹患肺癌的地區分布
英國1971到2011年間肺癌的發病率、死亡率和存活率

肺癌是全球男性最常見的癌症,也是發生率和死亡率最高的癌症。在女性則為發生率第三高的癌症,而死亡率則僅次於乳癌,居第二位。2012年,全球肺癌新病例數約為182萬,同時也有156萬例死於肺癌,占了所有因癌症死亡人數的19.4%[19]。肺癌發病率最高的是北美、歐洲和東亞。2012年,超過三分之一的新增患者出現在中國,而非洲和南亞肺癌發病率則要低得多[156]。在英國肺癌是第二大最常見癌症(2011年有大約43500人被診斷為肺癌),也是癌症致死的最常見病因(2012年大約35400人死於肺癌)[157]

年齡超過50歲且有吸菸史的人群最可能罹患肺癌。和20多年前就開始下降的男性肺癌死亡率相比,女性的肺癌死亡率在過去數十年來不斷上升,最近才趨於穩定[158]。在美國,男性一生中患肺癌的風險是8%,女性是6%[1]

據統計,約每抽掉300到400萬根香菸,就有一個人死於肺癌[159]五大菸業英語Big Tobacco的影響力在吸菸文化中發揮重要作用[160]。看到菸草廣告的年輕的非吸菸者更有可能開始吸菸[161]。近年來,人們越來越重視二手菸在誘發肺癌中的角色[32],以致政府進行政策干預以減少非吸菸者不想要的暴露於其他人的菸草煙霧中的幾率[162]。汽車、工廠、發電廠排放的廢氣也造成了潛在的風險[7]

東歐男性的肺癌死亡率最高,而北歐和美國女性的肺癌死亡率最高。美國黑人男性和女性的發病率都更高[163]。目前在開發中國家,肺癌的發生率相對較低[164],但隨著這些國家的吸菸人口逐漸上升,肺癌的發生率在接下來的幾年可能會逐漸上升,特別是中國[165]和印度[166]

在美國,老兵的肺癌發生率較其他族群要高出了25–50%,可能肇因於其抽菸比率較高[167]。也可能是在二戰和韓戰期間暴露於石棉當中,或在越戰中有遭受橘劑暴露[168]

肺癌為英國第三常見的癌症(2014年約有46,400人新診斷肺癌)[169],且也是最常見的致死癌症(2014年約有35,900人死於肺癌)[170]

從1960年代開始,相對於其他類型肺癌,肺腺癌的發病率開始上升,部分原因是過濾嘴香菸的面世。過濾嘴過濾掉了菸草中的大顆粒物,因此減少了大氣道中的沉積物。但是抽菸者必須吸得更深以獲得等量的尼古丁,因此沉積在小氣道的顆粒物就增加了,而小氣道正是肺腺癌易發部位[171]。肺腺癌的發病率還在持續上升[172]

歷史[編輯]

在吸菸普及之前,肺癌其實並不常見;在1761年之前,人們甚至不認為肺癌是一個明確的疾病[173]。肺癌的各個方面在1810年得以詳細記述[174]。在1878年,屍檢時發現的癌症中惡性肺腫瘤僅占1%,但到20世紀早期,這一比例已上升到10-15%[175]。在1912年,全世界醫學文獻中的肺癌病例報告只有374例[176],但是一篇屍檢的綜述表明肺癌的發病率已經從1852年的0.3%上升到了1952年的5.66%[177]。1929年,德國內科醫生弗里茨·利金特英語Fritz Lickint意識到了吸菸和肺癌的直接關聯[175],這導致了一場激進的反吸菸運動[178]。在1950年代發表的對英國醫生吸菸和肺癌的研究英語British Doctors Study結果,第一次為吸菸和肺癌之間的關聯提供了確鑿的流行病學證據[179]。因此在1964年美國軍醫署英語Surgeon General of the United States建議吸菸者戒菸[180]

至於肺癌與氡氣之間的關聯性,則要從一群在薩克森州施內貝格英語Schneeberg, Saxony附近的厄爾士山脈工作的礦工開始說起。該礦坑從1740年就開始開採礦,這些礦富含,也附帶有和氡氣[181]。礦工中很多人患了肺部疾病,直到1870年代才意識到是肺癌[182]。儘管發現了這些問題,但由於蘇聯對鈾的需求,開採還是持續到了1950年代[181]。1960年代,氡被確認為肺癌的一個致病因素[183]

用於治療肺癌的全肺切除術英語pneumonectomy,在1933年首次成功[184]。姑息放療從1940年代開始使用[185],從1950年代開始使用根治性放療,即嘗試對那些處於肺癌早期但不適合手術治療的病人使用更大的放射劑量[186]。在1997年,連續超分割加速放療法出現,這被認為是對傳統的根治性放療的改進[187]。對小細胞肺癌,1960年代開始嘗試手術切除[188]和根治性放療[189],但並不成功。至1970年代才開發出了成功的化療方案[190]

研究方向[編輯]

當前肺癌治療的研究方向包括免疫治療(激活機體免疫系統攻擊腫瘤細胞)[139]表觀遺傳學、化療和放療新組合(單獨或合併使用)。這些新的治療措施中很多是通過阻斷免疫關卡英語immune checkpoint blockade,干擾癌細胞逃避免疫系統攻擊的能力[139]

表觀遺傳學是研究遺傳性基因修飾以及基因表達的學門。生物體在不改變DNA序列狀況下,可以藉由一些分子標籤改變基因的表現,而這類修飾常常具有遺傳性。針對這些分子標籤的藥物可以殺死癌細胞,研究顯示非小細胞癌早期給予藥物阻斷多重分子標籤,可以在副作用更少的情形下殺死癌細胞[191]。在對病人進行標準化治療前給他們用這些藥可以提高效果[191]。相關的臨床研究正在進行中,期望能探知此類藥物對於人類肺癌的效果[191]。開發中的藥物包含組蛋白脫乙醯酶抑制劑DNA甲基轉移酶英語DNA methyltransferase,前者包括丙戊酸伏立諾他英語vorinostat(vorinostat)、貝利司他英語belinostat(belinostat)、帕比司他英語panobinostat(panobinostat)、恩替諾特英語entinostat(entinostat)和羅醚酯肽英語romidepsin(romidepsin)。後者則包括地西他濱英語decitabine(decitabine)、氮雜胞苷英語azacytidine(azacitidine)和肼屈嗪[59]

TRACERx計畫正在觀察非小細胞肺癌如何形成和發展,以及這些腫瘤如何變得對治療耐受[192]。這一項目會觀察來自850例非小細胞肺癌病人的腫瘤樣本,這些病人處於確診後、初次治療後、治療後、和復發後等各個時期[193]。通過分析腫瘤發展不同階段的樣本,研究者們希望找出哪些變化能夠加速腫瘤的生長,加強腫瘤對治療的耐受性。該項目的結果能夠幫助科學家和醫生理解非小細胞肺癌,並且可能有助於發現治療肺癌的新的手段[192]

嵌合抗原受體英語Chimeric antigen receptorT細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)乃是先取得患者自身的T細胞後,在體外以基因工程的技術,使T細胞具有辨識癌細胞的能力後,再回輸到患者身上。被改造後的T細胞即稱為嵌合抗原受體T細胞(CAR-T),該療法在急性淋巴性白血病(ALL)的治療方面取得了重大突破。目前也正在研究該療法在治療非小細胞肺癌以及間皮瘤的潛力[194]

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