馬兜鈴酸

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馬兜鈴酸Ⅰ
IUPAC名
8-methoxy-6-nitrophenanthro[3,4-d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
別名 Aristinic acid, Aristolochia yellow, Aristolochic acid A, Aristolochin, Aristolochine, Descresept, Tardolyt, TR 1736
識別
CAS號 313-67-7(馬兜鈴酸Ⅰ)
475-80-9(馬兜鈴酸Ⅱ)
PubChem 2236
ChemSpider 2149
SMILES
InChI
InChIKey BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG
EINECS 206-238-3(馬兜鈴酸Ⅰ)
207-499-6(馬兜鈴酸Ⅱ)
KEGG C08469
性質
化學式 C17H11NO7
摩爾質量 341.27 g·mol−1
密度 1.571g/cm3
熔點 260-265℃
沸點 615.5℃(760mmHg)
溶解性 在水中微溶
危險性
歐盟危險性符號
有毒有毒 T
警示術語 R:R25
安全術語 S:S7, S35, S45
GHS危險性符號
《全球化學品統一分類和標籤制度》(簡稱「GHS」)中有毒物質的標籤圖案 《全球化學品統一分類和標籤制度》(簡稱「GHS」)中對人體有害物質的標籤圖案
H-術語 H301
P-術語 P301+310
NFPA 704
NFPA 704.svg
1
2
0
 
閃點 326℃
LD50 190mg·kg-1
若非註明,所有數據均出自一般條件(25 ℃,100 kPa)下。

馬兜鈴酸英語:Aristolochic acids,簡稱AAs)也被稱為馬兜鈴總酸增噬力酸木通甲素,是一類具有強烈致癌性腎毒性英語Nephrotoxicity硝基羧酸[1]這類有機化合物天然存在於諸如馬兜鈴屬Aristolochia)及細辛屬Asarum)等馬兜鈴科植物中,而這些植物曾廣泛地被用作中草藥[2][3]此外,依靠吸食這類植物生存的蝴蝶體內也有馬兜鈴酸。[4]馬兜鈴酸Ⅰ是最常見的一種馬兜鈴酸類化合物,它可在幾乎所有馬兜鈴屬植物中發現,[5]並常與馬兜鈴內醯胺(aristolactams)共存。[6]

馬兜鈴關木通天仙藤青木香廣防己漢中防己細辛追風藤尋骨風淮通硃砂蓮三筒管杜衡管南香南木香藤香背蛇生假大薯蝴蝶暗消逼血雷白金果欖金耳環烏金草等藥材含馬兜鈴酸。

利用熱二甲基甲醯胺溶液萃取獲得的馬兜鈴酸為有光澤的褐色片狀結晶[7]利用甲醇萃取獲得的馬兜鈴酸則為橘黃色棒狀結晶。馬兜鈴酸類化合物味微[8]可溶於乙醇氯仿乙醚丙酮冰醋酸苯胺鹼液,微溶於水,幾乎不溶於二硫化碳[9]熔點介於281-286℃之間(約於286℃分解)。[10]

種類[編輯]

各種馬兜鈴酸均具有著基本相同的結構。它們的種類則取決於結構上的三個取代基——可以是氫原子(即無取代)、羥基甲氧基。其中最重要及最常見的一種是馬兜鈴酸Ⅰ(馬兜鈴酸A)。

馬兜鈴酸
名稱 馬兜鈴酸Ⅰ 馬兜鈴酸Ⅰa 馬兜鈴酸Ⅱ 馬兜鈴酸Ⅲ 馬兜鈴酸Ⅳa 馬兜鈴酸Ⅳ 馬兜鈴酸E
別名 馬兜鈴酸A 馬兜鈴酸B 馬兜鈴酸C 馬兜鈴酸D
結構式 Aristolochic acid.svg
R1 –H –H –H –OH –OH –OCH3 –H
R2 –H –H –H –H –H –H –OCH3
R3 –OCH3 –OH –H –H –OCH3 –OCH3 –OH
CAS號 313-67-7 38965-71-8 475-80-9 4849-90-5 17413-38-6 15918-62-4 107259-48-3
PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem kurz from PubChem
分子式 C17H11NO7 C16H9NO7 C16H9NO6 C16H9NO7 C17H11NO8 C18H13NO8 C17H11NO8
分子量 341,27 g·mol−1 327,25 g·mol−1 311,25 g·mol−1 327,25 g·mol−1 357,27 g·mol−1 371,30 g·mol−1 357,27 g·mol−1

毒性[編輯]

馬兜鈴酸被認為是多瑙河地區性家族性腎病(DEFN)[11][12][13]和類似的疾病——「中草藥腎病」(Chinese herbs nephropathy)的致病原[14][15]其表現為腎臟進行性快速纖維化並伴隨腎萎縮。[15]現已證實,暴露於高馬兜鈴酸環境與尿路上皮英語Urothelium癌變的高發病率相關。[16][17]馬兜鈴酸的接觸也與肝癌有關[18]

馬兜鈴酸的致癌機制是與DNA形成加合物:馬兜鈴酸在體內經簡單代謝過程,其胺離子英語nitrenium ion將被硝基還原酶英語nitroreductase還原為環內醯胺離子(cyclic N-acylnitrenium ion),[19]代謝產物的一部分被還原為馬兜鈴內醯胺,進入腎小管上皮細胞、蓄積於細胞質內發揮毒性作用,[20]而另一部分則與DNA中嘌呤核苷酸的環外氨基共價結合形成特異性的AA-DNA加合物,[21]進而使RAS基因p53基因發生突變。有實驗表明,在使用具有細胞毒性的馬兜鈴酸處理腎小管細胞後,DNA鏈斷裂頻率增加,細胞對DNA損傷的相應、DNA修復基因的調節、細胞凋亡以及細胞周期的調控都將出現顯著變化,此外,諸如超氧化物歧化酶穀胱甘肽還原酶穀胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的基因表達皆被下調。[22]

1964年常州市第一人民醫院吳松寒醫生在《江蘇中醫》上發表論文《木通所致急性腎功能衰竭二例報告》,首次報告了兩例因服用大劑量關木通(含馬兜鈴酸)導致急性腎功能衰竭[23]

1993年,比利時發生婦女服用香港進口含防己厚朴的減肥中藥,發生腎衰竭,105名女患者中有70個病人需要腎移植或透析治療,引起醫學界注意[24]北京中日友好醫院也在1999-2001年間共收治了近70例服用含馬兜鈴酸的中藥製劑引起的急慢性腎功能衰竭患者。醫學界稱此類腎病為中草藥腎病英語:Chinese Herb Nephropathy,CHN),中國中醫界極力縮小不良影響,將中草藥腎病改稱為馬兜鈴酸腎病英語:Aristolochic Acid Nephropathy, AAN[25]。此後,澳大利亞德國埃及委內瑞拉英國日本等許多國家和地區相繼出現相關報導。同時也有研究表明,馬兜鈴酸還可導致輸尿管癌、腎盂癌、膀胱癌等,具有較強的致癌作用[26][27]

2001年4月,美國食品藥品監督管理局(FDA)發布了一份消費者安全警報,用以提醒使用含有馬兜鈴酸的「傳統藥方」或膳食補充劑等植物提取物產品對健康造成的危害。該機構警示稱使用含馬兜鈴酸的產品「可能導致永久性的腎損害,並可能引發需要通過透析腎移植英語Kidney transplantation方能治療腎衰竭」。此外,FDA還提到某些病人因服用此類產品罹患癌症,尤其是發生在尿路的癌症[28]台灣衛生署要求加註警語,但未禁用相關藥材。

中國直到2002年,國家藥品監督管理局發布的內部通知「藥品不良反應信息通報」中才提及馬兜鈴酸,但並未禁止也未通報,任由有關藥品繼續流通[23]

台灣自2003年因馬兜鈴酸事件,引發中西醫論戰。衛生署中醫藥委員會於11月正式禁用關木通、廣防己、青木香、天仙藤、馬兜鈴等五種含馬兜鈴酸中藥材,並註銷含有馬兜鈴酸中藥製劑的五十張藥證,包括補肺阿膠散、治嗽散、運功散等。香港衛生署在2004年,宣布停止進口及銷售含有馬兜鈴酸的中藥材及製劑[29]

2003年,中國新華社系列報導了大量服用龍膽瀉肝丸導致腎臟損害的病例[30],之後國家藥監局發出正式通知,取消了關木通、青木香、廣防己的用藥標準,但是還有多種含馬兜鈴酸的藥物依然在使用[31]

因為馬兜鈴酸具有致突變性國際癌症研究機構於2008年利用馬兜鈴屬植物製作的草藥列為1類致癌物,並將馬兜鈴酸類物質的天然混合物列入2A類致癌物[32]

中國藥典》2005年版起,已不再收錄關木通廣防己青木香等含有馬兜鈴的中藥方[33],並使用其他品種替代。此外,對於其他含馬兜鈴酸生藥的藥用部位也進行了更改。如在2000年版以前的《中國藥典》中細辛的藥用部位均為「全草」,但後來考慮到細辛地上部分馬兜鈴酸含量較高,且古代中醫一直僅使用根部,及《日本藥局方》也僅用「根和根莖」,所以2005年起《中國藥典》亦將藥用部位修訂為根和根莖[34]。《中國藥典》2010年版進一步規定,依照高效液相色譜法測定,按乾燥品計算細辛中馬兜鈴酸Ⅰ的含量不得過0.001%[15]

參見[編輯]

拓展閱讀[編輯]

  • Aronson, J.K. Aristolochicae. Meyler's side effects of herbal medicines. Elsevier. 2008: 55. ISBN 978-0-444-53269-5. 
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  • Mills, Simon & Bone, Kerry. Aristolochic Acid Nephropathy. The essential guide to herbal safety. Elsevier Health Sciences. 2005: 15. ISBN 978-0-443-07171-3. 
  • Wing-Tat Poon, Chi-Kong Lai, Albert Yan-Wo Chan, 2007. "Aristolochic Acid Nephropathy: The Hong Kong Perspective." Hong Kong Journal of Nephrology, 9(1):7-14.

外部連結[編輯]


參考資料[編輯]

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