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瑞德西韋

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瑞德西韋
Remdesivir.svg
系統(IUPAC)命名名稱
(2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-Aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-ylmethoxy]phenoxy-(S)-phosphorylamino}propionic acid 2-ethyl-butyl ester
合法狀態
合法狀態
  • US: Investigational New Drug
識別資訊
CAS註冊號1809249-37-3  ✓
ChemSpider58827832
KEGGD11472
其他名稱GS-5734[註 1]
倫地西韋
化學資訊
化學式C27H35N6O8P
摩爾質量602.58 g·mol−1

瑞德西韋(英語:Remdesivir),又譯倫地西韋[1],商品名韋如意(英語:Veklury),是由美國吉利德科學公司開發的一種新型實驗性廣譜抗病毒藥物,用來針對伊波拉病毒及被認為可以有效抑制呼吸道上皮細胞SARS病毒MERS病毒的複製。[2][3]這是一種核苷酸類似物前藥,能夠抑制依賴RNA的RNA合成酶(RdRp)。據2020年的一項研究顯示,瑞德西韋和干擾素IFNB1英語IFNb1-b的聯合用藥對MERS有顯著療效。[4]儘管這一藥物還在針對伊波拉病毒的三期臨床試驗中,有猜測認為它是現今對SARS-CoV-2冠狀病毒最理想的藥物[5]。但世衛組織支持的研究結果卻表明該藥物對該病毒卻療效甚微[6]。2020年10月22日FDA批准瑞德西韋成為第一個治療嚴重特殊傳染性肺炎的藥物。[7]

臨床表現[編輯]

2020年1月31日權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)在線發表了一篇論文,介紹美國首例確診新型冠狀病毒個案的診療過程以及臨床表現。[8]在住院的第七天晚上,這名患者接受了瑞德西韋的靜脈輸注。第八天,這名患者的臨床症狀出現了立竿見影的改善。他不再需要吸氧,氧飽和度也恢復到了94%-96%。除了乾咳和流鼻涕外,他已沒有其他症狀。[9]瑞德西韋治療新型冠狀病毒(2019-nCoV)的臨床試驗已於2月3日在北京中日友好醫院啟動。總樣本量270例,入組輕、中度新冠肺炎患者。2月2日,中國國家藥監局藥品審評中心(CDE)正式受理瑞德西韋的臨床試驗申請。[10]

2月13日,美國國立衛生研究院發布報告稱研究發現吉利德科學公司的瑞德西韋對猴子使用,可有效預防或顯著緩解中東呼吸症候群[11]。4月17日美國國立衛生研究院(NIH)過敏與傳染性疾病研究所病毒學家Emmie de Wit團隊等人在預印本平台bioRxiv發布了研究論文Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2,該藥用於新冠病毒的試驗恆河猴身上,發現猴子的肺部發炎明顯減少病毒量降低,但上呼吸道的病毒量不變所以傳播性並無下降,論文顯示瑞德西韋在恆河猴體內半衰期較短(0.39小時),會較快地轉化為丙氨酸代謝產物(GS-704277)和親本核苷(parent nucleoside)GS-441524。[12]此次實驗意義可能顯示瑞德西韋對新冠輕症有效性,[13]猴子在患病輕症初期就施藥表明能阻斷病情發展,但對於重症者人體實驗效果需等待結論。

2020年4月22日金融時報和Stat發布237名中重度新冠病毒患者的臨床實驗報告,結果卻是瑞德西韋在人體上並無顯著降低死亡效果,[14]其中13.9%患者死亡,對照組無用藥者12.8%死亡,並無統計學上太多意義顯示於死亡率上有顯著效益,此報告一度獲准登錄於世界衛生組織網站,而藥廠吉利德認為該研究的參與率上有疑問所以表示該研究有疑慮且論文還未通過同行審查,隨後文件暫時撤除於網站。此事件也造成4月24日美股盤中吉利德藥廠股價一度大跌8%,許多投資機構認為該研究並不能完全顯示瑞德西韋對新冠無療效,但很可能效果沒有想像中的大。[15][16]

2020年4月29日,美國國立衛生研究院公布了來自全球多個國家的1063名新冠肺炎試驗初步結果:瑞德西韋治療組的康復時間中位數為11天,而安慰劑對照組的康復時間中位數為15天,瑞德西韋治療組比安慰劑對照組康復快31%,達到統計顯著(p<0.001)。同時,瑞德西韋治療組的死亡率是8.0%,與安慰劑對照組11.6%的死亡率相比,尚未達到統計顯著(p=0.059)[17]美國國家過敏和傳染病研究所所長(NIAID)安東尼·福奇表示,瑞德西韋在NIAID的一項隨機雙盲對照試驗中顯示出了療效,可以適度加快感染新冠病毒患者的康復速度[18]

2020年5月1日,美國食品藥品管理局批准冠狀病毒患者在緊急下可以使用瑞德西韋,且只允許在嚴重特殊傳染性肺炎疫情期間使用[19]

2020年7月10日,吉利德科學公司根據新的試驗數據表示,與單獨使用標準治療相比,瑞德西韋將新冠病毒重症患者的死亡風險降低了62%。對比分析的結果還顯示,到第14天,接受瑞德西韋治療的患者中74.4%的患者康復,7.6%的患者死亡;而未接受瑞德西韋的患者中康復率僅為59%,死亡率為12.5%[20]

2020年10月15日,世界衛生組織宣布瑞德西韋對治療COVID-19療效甚微[6]。吉利德科學公司對世衛組織的聲明表示質疑[21]。而在10月22日,美國食品和藥品管理局批准瑞德西韋作為COVID-19病毒的治療藥物[22]

合成[編輯]

瑞德西韋可以從核糖衍生物經由多步合成而得。如下圖為吉利德科學公司的Chun等人所發明的瑞德西韋合成方法之一[23]。該方法分別先以丙胺酸酯鹽酸鹽與二氯氧磷苯酚酯在三乙胺與二氯甲烷中製得中間體a;三苄基保護的核醣在乙酸酐二甲基亞碸中氧化成內酯中間體b;吡咯並[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺先發生溴代、在過量的三甲基氯化矽將胺基保護後使用正丁基鋰在-78 °C下進行發生鋰鹵交換反應得到中間體c。接著將中間體b緩慢加入含有中間體c的溶液中反應。弱酸性水溶液中淬滅反應後可以得到1:1的變旋異構物。接著與過量三甲基氰矽烷在二氯甲烷、-78 °C中反應10分鐘。加入三氟甲磺酸三甲基矽脂反應1小時,在碳酸氫鈉水溶液中淬滅,得到腈基化中間體。接著與三氯化硼於二氯甲烷中在-20 °C條件下進行苄基的保護基脫除。在碳酸鉀與甲醇的混合物中淬滅過量的三氯化硼。得到脫除苄基的中間體。再經由反相HPLC分離變旋異構物。將光學純的化合物與中間體a磷酸三甲酯甲基咪唑作用下反應得到瑞德西韋的非對映異構體混合物。最後,經由手性拆分等方法可以得到光學純的瑞德西韋。

瑞德西韋的合成

專利爭議[編輯]

瑞德西韋是由美國吉利德科學公司的執行副總裁楊台瑩博士[24]所領導開發的藥物,瑞德西韋化合物本身已取得美國(US9724360B2)、EP(EP3212174B1)、日本(JP6220484B1)、澳洲(AU2015339223B2)等地的專利,專利權期限至少到2035年10月29日,在其他許多國家和地區(包括中國大陸、加拿大等地)的專利正在審查中[25],該公司於2016年在全球(包括中國大陸)申請用此藥物治療冠狀病毒的專利,但此藥物尚未在美國以及任何國家獲得批准上市。[26][27]中國2019年冠狀病毒大流行期間,吉利德免費向中國大陸的重症患者提供試用瑞德西韋[28]武漢P4實驗室與合作單位在2020年1月21日搶先申報中國發明專利《瑞德西韋抗2019新型冠狀病毒的用途》,聲稱是為了「保護國家利益」,引發爭議與討論[29]。對此,吉利德則回應「公司的核心關注在於病人,不希望捲入專利糾紛」[28]。亦有專利從業人員[誰?]認為:在已知瑞德西韋是廣效抗病毒藥物,對於不同屬的病毒都有治療效果,且吉利德科學公司的專利已明確揭示可將此類化合物用於治療冠狀病毒感染的前提下,除非武漢病毒研究所的專利申請案中有非常突出的實驗結果,並且請了非常厲害的專利代理人,否則這件PCT要取得中國大陸以外地區專利的難度應該非常非常地高[25][來源可靠?]

上市企業博瑞生物醫藥於2020年2月11日發布其已成功仿製開發了瑞德西韋原料藥合成工藝技術和製劑技術。但後續如要正式投入市場仍須吉利德專利授權,以及通過臨床試驗、審批等環節[30][31]

Veklury的專利申請中提到,除了100mg活性成分瑞德西韋外,還有3或6g的磺丁基醚-β-環糊精鈉作為增溶劑,分別為Ligand Pharmaceuticals(San Diego, USA)生產的Captisol和CycloLab Cyclodextrin R&D Laboratory Ltd.(Budapest, Hungary)生產的Dexolve。[32]

註解[編輯]

  1. ^ 實驗型號為GS-5734

參考文獻[編輯]

  1. ^ 美首例新冠患者用伦地西韦有效,药企称正与中国合作. 澎湃新聞. 2020-02-01 [2020-02-01]. (原始內容存檔於2020-02-01) –透過網易 (中文(中國大陸)‎). 
  2. ^ Sheahan, Timothy P.; Sims, Amy C.; Graham, Rachel L.; Menachery, Vineet D.; Gralinski, Lisa E.; Case, James B.; Leist, Sarah R.; Pyrc, Krzysztof; Feng, Joy Y.; Trantcheva, Iva; Bannister, Roy; Park, Yeojin; Babusis, Darius; Clarke, Michael O.; Mackman, Richard L.; Spahn, Jamie E.; Palmiotti, Christopher A.; Siegel, Dustin; Ray, Adrian S.; Cihlar, Tomas; Jordan, Robert; Denison, Mark R.; Baric, Ralph S. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Science Translational Medicine. 2017, 396 (9) [2020-01-29]. ISSN 1946-6234. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653. (原始內容存檔於2018-10-29) (英語). 
  3. ^ Remdesivir (Synonyms: GS-5734). MedChemExpress. [2020-01-29]. (原始內容存檔於2019-04-16). 
  4. ^ Timothy P. Sheahan; Amy C. Sims; Sarah R. Leist. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications. 2020, 222 (11) [2020-01-29]. (原始內容存檔於2020-01-20). 
  5. ^ Can an anti-HIV combination or other existing drugs outwit the new coronavirus?. Science. [2020-01-29]. (原始內容存檔於2020-01-28). 
  6. ^ 6.0 6.1 世卫组织:跨国“团结实验”证明瑞德西韦和羟氯喹在治疗新冠疾病方面疗效甚微. 
  7. ^ Remdesivir becomes first Covid-19 treatment to receive FDA approval
  8. ^ Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr.P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. 2020-01-31 [2020-02-02]. (原始內容存檔於2020-02-02). 
  9. ^ 美国首例新冠病毒诊病全过程 用了硅谷的新药. 文學城-焦點新聞. 2020-02-01 [2020-02-02]. (原始內容存檔於2020-02-01). 
  10. ^ 新冠肺炎将有“特效药”?今起临床试验,入组病人270名. [2020-02-03]. (原始內容存檔於2020-02-03). 
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  12. ^ 環球網-瑞德西韋在恆河猴實驗發表
  13. ^ 一財網-瑞德西韋猴子實驗證明對輕症有效
  14. ^ 瑞德西韋臨床失敗?
  15. ^ 新浪-瑞德西韋臨床試驗失敗?股價驚現斷崖
  16. ^ 吉利德淡化瑞德西韦临床试验失败的消息 称并非最终结果. Reuters. 2020-04-24 [2020-04-24] (中文). 
  17. ^ NIH clinical trial shows Remdesivir accelerates recovery from advanced COVID-19. 2020-04-29 (英語). 
  18. ^ 肺炎疫情:“神药”瑞德西韦临床试验为何中美得出相反结论. 2020-04-29 (中文). 
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  21. ^ 世卫组织临床数据显示瑞德西韦无效 吉利德反驳坚称不降价. 
  22. ^ 美国FDA批准瑞德西韦用于新冠治疗 吉利德盘后涨近4%. 
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  24. ^ 台灣之光!武漢肺炎「特效藥」幕後推手楊台瑩來自臺大 頁面存檔備份,存於網際網路檔案館,NOWnews
  25. ^ 25.0 25.1 武漢病毒研究所能夠取得專利嗎?專利師這樣解析. 智財散步. 2020-02-06 [2020-02-13] (中文(台灣)‎). 
  26. ^ Chinese scientists ask for patent on US drug to fight virus. 華盛頓郵報. 2020-02-05. 
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  29. ^ 武漢肺炎「救命藥」幕後推手是台灣女性 美無償提供中國卻遭搶先註冊專利 頁面存檔備份,存於網際網路檔案館,中央廣播電臺
  30. ^ 蔡儀潔. 陸藥廠宣佈「成功仿製」瑞德西韋! 已批量生產原料藥. 東森新媒體. 2020-02-12 [2020-02-12]. 
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參見[編輯]

外部連結[編輯]