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組織蛋白酶

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組織蛋白酶
組織蛋白酶K的結構
鑑定
標誌CTP
PfamPF00112（舊版）
Pfam宗系CL0125（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR000668
SMART（英語：Simple Modular Architecture Research Tool）Pept_C1
PROSITE（英語：PROSITE）PDOC00126
MEROPSC1
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）1aec / SUPFAM

組織蛋白酶（英語：Cathepsin，縮寫CTS）是存在於所有動物以及其他生物體中的蛋白酶（降解蛋白質的酶）。這個家族大約有十幾個成員，它們的特點是它們的結構、催化機制以及切割的蛋白質。大多數成員可以在溶酶體中發現並在低pH值下被激活。因此，這個家族的活動幾乎完全在細胞器中。然而也有例外，例如組織蛋白酶K，它在破骨細胞分泌後在骨吸收過程中在細胞外起作用。組織蛋白酶在哺乳動物細胞更新中起著至關重要的作用。

分類

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臨床意義

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組織蛋白酶參與了許多生理過程，與許多人類疾病有關。半胱氨酸蛋白酶作為藥物靶點已吸引了大量研究工作。[1][2]

組織蛋白酶A

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這種蛋白質的缺乏與多種形式的神經氨酸酶中毒有關。惡性黑色素瘤轉移病灶裂解物中的組織蛋白酶A活性顯著高於主要焦點裂解物中的組織蛋白酶A活性。組織蛋白酶A在被肌肉萎縮症和去神經疾病影響的肌肉中增加。

組織蛋白酶B

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組織蛋白酶B可作為β分泌酶1發揮作用，切割前類澱粉蛋白質以產生β澱粉樣蛋白。[10]作為肽酶C1家族成員的編碼蛋白的過表達，它與食管癌和其他腫瘤有關。[11]組織蛋白酶B還與包括卵巢癌在內的各種人類腫瘤的進展有關。

組織蛋白酶D

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組織蛋白酶D（一種天冬氨醯蛋白酶）似乎可以切割多種底物，如纖連蛋白和層粘連蛋白。與其他一些組織蛋白酶不同，組織蛋白酶D在中性pH值下具有一些蛋白酶活性。[12]腫瘤細胞中這種酶的高水平似乎與更大的侵襲性有關。

組織蛋白酶K

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組織蛋白酶K是最有效的哺乳動物膠原酶。組織蛋白酶K與骨質疏鬆症有關，骨質疏鬆症是一種骨密度降低導致骨折風險增加的疾病。破骨細胞是身體的骨吸收細胞，他們分泌組織蛋白酶K來分解膠原蛋白，它是骨頭的非礦物質蛋白基質的主要成分。[13]除其他組織蛋白酶外，組織蛋白酶K通過細胞外基質的降解在癌症轉移中發揮作用。[14]在患有動脈粥樣硬化的老鼠中，組織蛋白酶S和K的基因敲除被證明可以減少動脈粥樣硬化病變的大小。[15]組織蛋白酶K在培養的內皮細胞中的展現受剪切應力的調節。[16]組織蛋白酶K也被證明在關節炎中起作用。[17]

組織蛋白酶V

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老鼠的組織蛋白酶L與人類的組織蛋白酶V同源。[18]老鼠的組織蛋白酶L已被證明在老鼠的脂肪生成和葡萄糖耐受不良中發揮作用。組織蛋白酶L降解纖連蛋白、胰島素受體（IR）和胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）。組織蛋白酶L缺陷的老鼠的脂肪組織較少，越低的血清葡萄糖和胰島素水平，越高的胰島素受體亞單位，葡萄糖轉運蛋白（GLUT4）和比野生型更多的纖連蛋白。[19]

抑制劑

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五種環肽對人的組織蛋白酶L、B、H和K具有抑制活性。[20]幾種抑制劑已經進入臨床試驗，以組織蛋白酶K和S為目標，有望成為治療骨質疏鬆症、骨關節炎和慢性疼痛的藥物。由於不良副作用，組織蛋白酶K抑制劑Relacatib、Balicatib和Odanacatib分別在I、II和III期的臨床試驗期間終止。[21]SAR114137是一種組織蛋白酶S抑制劑，在慢性疼痛的I期之後沒有進展。2022年，組織蛋白酶L抑制劑STI-1558獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，開始治療2019冠狀病毒病（COVID-19）的I期研究。[22]

組織蛋白酶酶譜法

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酶譜法是一種凝膠電泳，它使用與底物聚合的聚丙烯醯胺凝膠來檢測酶活性。組織蛋白酶酶譜法基於通過與明膠底物聚合的聚丙烯醯胺凝膠的遷移來分離不同的組織蛋白酶。電泳在非還原條件下進行，使用亮肽素保護酶免於變性。[23]確定蛋白質濃度後，將等量的組織蛋白質加入到凝膠中。然後讓蛋白質遷移通過凝膠。電泳後，將凝膠放入復性緩衝液中，以使組織蛋白酶恢復其天然構象。然後將凝膠放入特定pH值的活化緩衝液中，並在37°C下孵育並放置一夜。該活化步驟允許組織蛋白酶降解明膠底物。當凝膠使用考馬斯亮藍染色劑染色時，仍含有明膠的凝膠區域呈現藍色。組織蛋白酶活躍的凝膠區域顯示為白色條帶。該組織蛋白酶酶譜法已用於檢測飛摩爾量的成熟組織蛋白酶K。可以根據它們的遷移距離基於它們的分子量來識別不同的組織蛋白酶：組織蛋白酶K（~37kDa）、V（~35kDa）、S（~25kDa）和 L（~20kDa）。組織蛋白酶具有特定的pH水平，在該水平下它們具有最佳蛋白水解活性。組織蛋白酶K能夠在pH值為7和8下降解明膠，但這些pH值不能讓組織蛋白酶L和V有很高的活性。相反，在pH值為4時，組織蛋白酶V具有活性，但組織蛋白酶K沒有。調整活化緩衝液的pH值可以進一步識別組織蛋白酶類型。[24]

名稱來源

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組織蛋白酶名稱來源於古希臘語，由kata-（倒下）和hepsein（煮沸）合併稱為Cathepsin。

參考文獻

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  1. ^ Turk, Vito; Stoka, Veronika; Vasiljeva, Olga; Renko, Miha; Sun, Tao; Turk, Boris; Turk, Dušan. Cysteine cathepsins: From structure, function and regulation to new frontiers. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. Proteolysis 50 years after the discovery of lysosome. 2012-01-01, 1824 (1) [2022-09-10]. ISSN 1570-9639. doi:10.1016/j.bbapap.2011.10.002. （原始內容存檔於2022-10-27） （英語）. 
  2. ^ Turk, Vito; Stoka, Veronika; Vasiljeva, Olga; Renko, Miha; Sun, Tao; Turk, Boris; Turk, Dušan. Cysteine cathepsins: From structure, function and regulation to new frontiers. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. January 2012, 1824 (1): 68–88. PMC 7105208 可免費查閱. PMID 22024571. doi:10.1016/j.bbapap.2011.10.002. 
  3. ^ Nomura T, Katunuma N. Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells (PDF). J. Med. Invest. February 2005, 52 (1–2): 1–9 [2022-12-10]. PMID 15751268. doi:10.2152/jmi.52.1 可免費查閱. （原始內容存檔 (PDF)於2021-04-27）. 
  4. ^ Lipton, Peter. Ischemic Cell Death in Brain Neurons. Physiological Reviews. 1999-01-10, 79 (4) [2022-09-10]. ISSN 0031-9333. doi:10.1152/physrev.1999.79.4.1431. （原始內容存檔於2022-09-11）. 
  5. ^ Xu, Jianguo; Wang, Handong; Ding, Ke; Lu, Xinyu; Li, Tao; Wang, Jiawei; Wang, Chunxi; Wang, Jian. Inhibition of Cathepsin S Produces Neuroprotective Effects after Traumatic Brain Injury in Mice. Mediators of Inflammation. 2013, 2013 [2022-09-10]. ISSN 0962-9351. PMC 3824312 可免費查閱. PMID 24282339. doi:10.1155/2013/187873. （原始內容存檔於2022-09-10）. 
  6. ^ Yamashima, Tetsumori. Reconsider Alzheimer's disease by the 'calpain–cathepsin hypothesis'—A perspective review. 2013-06-01 [2022-09-10]. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.02.004. （原始內容存檔於2022-09-22）. 
  7. ^ Raptis, Sofia Z.; Shapiro, Steven D.; Simmons, Pamela M.; Cheng, Alec M.; Pham, Christine T. N. Serine Protease Cathepsin G Regulates Adhesion-Dependent Neutrophil Effector Functions by Modulating Integrin Clustering. Immunity. 2005-06-01, 22 (6) [2022-09-10]. ISSN 1074-7613. PMID 15963783. doi:10.1016/j.immuni.2005.03.015. （原始內容存檔於2014-03-23） （英語）. 
  8. ^ Chandran, Kartik; Sullivan, Nancy J.; Felbor, Ute; Whelan, Sean P.; Cunningham, James M. Endosomal Proteolysis of the Ebola Virus Glycoprotein Is Necessary for Infection. Science (New York, N.Y.). 2005-06-10, 308 (5728) [2022-09-10]. ISSN 0036-8075. PMC 4797943 可免費查閱. PMID 15831716. doi:10.1126/science.1110656. （原始內容存檔於2022-09-10）. 
  9. ^ Im, Eunok; Kazlauskas, Andrius. The role of cathepsins in ocular physiology and pathology. Experimental Eye Research. 2007-03-01, 84 (3). ISSN 0014-4835. doi:10.1016/j.exer.2006.05.017 （英語）. 
  10. ^ Hook, Gregory; Hook, Vivian; Kindy, Mark. The cysteine protease inhibitor, E64d, reduces brain amyloid-β and improves memory deficits in Alzheimer’s disease animal models by inhibiting cathepsin B, but not BACE1, β-secretase activity. Journal of Alzheimer's disease : JAD. 2011, 26 (2) [2022-09-10]. ISSN 1387-2877. PMC 4317342 可免費查閱. PMID 21613740. doi:10.3233/JAD-2011-110101. （原始內容存檔於2022-11-30）. 
  11. ^ Habibollahi, Peiman; Figueiredo, Jose-Luiz; Heidari, Pedram; Dulak, Austin M; Imamura, Yu; Bass, Adam J.; Ogino, Shuji; Chan, Andrew T; Mahmood, Umar. Optical Imaging with a Cathepsin B Activated Probe for the Enhanced Detection of Esophageal Adenocarcinoma by Dual Channel Fluorescent Upper GI Endoscopy. Theranostics. 2012-02-16, 2 (2) [2022-09-10]. ISSN 1838-7640. PMC 3296470 可免費查閱. PMID 22400064. doi:10.7150/thno.4088. （原始內容存檔於2022-09-10）. 
  12. ^ 存档副本. journals.biologists.com. [2022-09-10]. （原始內容存檔於2022-09-22）. 
  13. ^ Shi GP, Chapman HA, Bhairi SM, DeLeeuw C, Reddy VY, Weiss SJ. Molecular cloning of human cathepsin O, a novel endoproteinase and homologue of rabbit OC2 (PDF). FEBS Lett. January 1995, 357 (2): 129–34. PMID 7805878. S2CID 28099876. doi:10.1016/0014-5793(94)01349-6 可免費查閱. hdl:2027.42/116965. 
  14. ^ Gocheva, Vasilena; Joyce, Johanna A. Cysteine Cathepsins and the Cutting Edge of Cancer Invasion. Cell Cycle. 2007-01-01, 6 (1). ISSN 1538-4101. PMID 17245112. doi:10.4161/cc.6.1.3669. 
  15. ^ Lutgens, E.; Lutgens, S.p.m.; Faber, B.c.g.; Heeneman, S.; Gijbels, M.m.j.; de Winther, M.p.j.; Frederik, P.; van der Made, I.; Daugherty, A.; Sijbers, A.m.; Fisher, A. Disruption of the Cathepsin K Gene Reduces Atherosclerosis Progression and Induces Plaque Fibrosis but Accelerates Macrophage Foam Cell Formation. Circulation. 2006-01-03, 113 (1) [2022-09-10]. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.561449. （原始內容存檔於2022-08-02）. 
  16. ^ Platt, Manu O.; Ankeny, Randall F.; Shi, Guo-Ping; Weiss, Daiana; Vega, J. D.; Taylor, W. R.; Jo, Hanjoong. Expression of cathepsin K is regulated by shear stress in cultured endothelial cells and is increased in endothelium in human atherosclerosis. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2007-03-01, 292 (3) [2022-09-10]. ISSN 0363-6135. doi:10.1152/ajpheart.00954.2006. （原始內容存檔於2022-09-11）. 
  17. ^ Salminen-Mankonen, H. J.; Morko, J.; Vuorio, E. Role of Cathepsin K in Normal Joints and in the Development of Arthritis. Current Drug Targets. [2022-09-10]. （原始內容存檔於2022-09-10） （英語）. 
  18. ^ Brömme, Dieter; Li, Zhenqiang; Barnes, Michel; Mehler, Ernest. Human Cathepsin V Functional Expression, Tissue Distribution, Electrostatic Surface Potential, Enzymatic Characterization, and Chromosomal Localization. Biochemistry. 1999-02-01, 38 (8) [2022-09-10]. ISSN 0006-2960. doi:10.1021/bi982175f. （原始內容存檔於2022-10-31） （英語）. 
  19. ^ Weinstock, David M.; Brunet, Erika; Jasin, Maria. Formation of NHEJ-derived reciprocal chromosomal translocations does not require Ku70. Nature cell biology. 2007-08, 9 (8) [2022-09-10]. ISSN 1465-7392. PMC 3065497 可免費查閱. PMID 17643113. doi:10.1038/ncb1624. （原始內容存檔於2022-09-10）. 
  20. ^ Bratkovič, Tomaž; Lunder, Mojca; Popovič, Tatjana; Kreft, Samo; Turk, Boris; Štrukelj, Borut; Urleb, Uroš. Affinity selection to papain yields potent peptide inhibitors of cathepsins L, B, H, and K. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2005-07-08, 332 (3). ISSN 0006-291X. doi:10.1016/j.bbrc.2005.05.028 （英語）. 
  21. ^ Mullard, Asher. Merck & Co. drops osteoporosis drug odanacatib. Nature Reviews Drug Discovery. 2016-10-01, 15 (10) [2022-09-10]. ISSN 1474-1784. doi:10.1038/nrd.2016.207. （原始內容存檔於2022-09-01） （英語）. 
  22. ^ Cooley, Brian. "Sorrento Therapeutics Announces the FDA IND Clearance of STI-1558, An Oral M(pro) and Cathepsin L Inhibitor to Treat COVID-19". Sorrento Therapeutics, Inc. July 19, 2022 [September 1, 2022]. （原始內容存檔於2022-12-10）. 
  23. ^ Li, Weiwei A.; Barry, Zachary T.; Cohen, Joshua D.; Wilder, Catera L.; Deeds, Rebecca J.; Keegan, Philip M.; Platt, Manu O. Detection of femtomole quantities of mature cathepsin K with zymography. Analytical Biochemistry. 2010-06-01, 401 (1). ISSN 0003-2697. doi:10.1016/j.ab.2010.02.035 （英語）. 
  24. ^ Wilder, Catera L.; Park, Keon-Young; Keegan, Philip M.; Platt, Manu O. Manipulating substrate and pH in zymogr aphy protocols selectively distinguishes cathepsins K, L, S, and V activity in cells and tissues. Archives of biochemistry and biophysics. 2011-12-01, 516 (1) [2022-09-10]. ISSN 0003-9861. PMC 3221864 可免費查閱. PMID 21982919. doi:10.1016/j.abb.2011.09.009. （原始內容存檔於2022-09-10）. 

外部連結

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取自「https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=组织蛋白酶&oldid=84954447」