椎名酯化反應

椎名酯化反應 (英語：Shiina Esterification) 是有機化學中的一個化學反應，是一種以芳香族羧酸酐作為脫水縮合劑來合成酯的方法。1994年使用路易斯酸催化劑的方法^[1][2]，以及2002年使用親核催化劑的方法被椎名勇教授提出^[3][4]。

機制

當在芳香族羧酸酐和催化劑的作用下，向脂肪族羧酸中加入醇後，通過如下所示的過程得到相應的酯。在酸性條件下，椎名酯化反應中使用路易斯酸催化劑；而在鹼性條件下，椎名酯化反應中則使用親核性催化劑。

酸性條件下椎名酯化

在酸性條件下的反應中，首先，路易斯酸催化劑作用於芳香族羧酸酐，被激活的芳香族羧酸酐與脂肪族羧酸反應，生成混合酸酐 (Mixed Anhydride, MA)。接下來，MA中含有脂肪族羧酸的部位被激活，醇擇性地對其中一個羰基碳進行親核攻擊。同時，從MA中產生的芳香族羧酸殘基作為脫質子劑起作用，從而生成脂肪族羧酸的酯。就反應的平衡而言，芳香族羧酸酐從原料中奪取一個水分子的原子，反應結束後自身變成兩分子芳香族羧酸。由於路易斯酸催化劑在反應結束時會再生，因此只需要使用比原料少的量就足夠了。

鹼性條件下椎名酯化反應

在鹼性條件下的反應中，常使用2-甲基-6-硝基苯甲酸酐 (MNBA) 作為脫水縮合劑^[5]。在使用MNBA進行酯化的情況下，親核催化劑首先作用於MNBA，從而產生活性酰基羧酸酯。當脂肪族羧酸與其反應時，與酸性條件下的反應類似，生成MA。隨後，親核催化劑選擇性地作用於MA中所含的脂肪族羧酸部分，再次得到活性酰基羧酸酯。醇對羰基進行親核攻擊，同時2-甲基-6-硝基苯甲酸的羧酸根陰離子充當脫質子劑，生成脂肪族羧酸的酯。從反應的平衡來看，MNBA從原料中除去了相當於一個水分子的原子，反應結束時自身變成了兩分子的2-甲基-6-硝基苯甲酸的胺鹽。由於親核催化劑在反應結束時會再生，因此只需要使用比原料少的量就足夠了。

補充

在椎名酯化反應過程中，除了最終的醇的親核攻擊之外，其他的反應都是可逆反應。因此，整個反應中同時存在芳香族羧酸酐和混合酸酐 (MA)。另外，通過MA歧化而生成的脂肪族羧酸酐也同時存在於整個化學系內，但它們不分離而是直接作為混合物使用。由於三者的混合物被路易斯酸催化劑或親核催化劑活化並與醇反應，因此有可能不僅可以得到目標的脂肪族羧酸酯，還有可能獲得作為副產物的芳香族羧酸酯。

在酸性條件下的反應中，使用4-三氟甲基苯甲酸酐 (TFBA) 作為芳香族羧酸酐；在鹼性條件下的反應中，因為使用了2-甲基-6-硝基苯甲酸酐作為芳香族羧酸酐，所以作為副產物的芳香族羧酸酯幾乎不會生成。(化學選擇性為 200:1 或更高。)

椎名酯化反應不僅用於羧酸與醇之間的分子間反應，還用於羥基羧酸之間的分子內反應 (椎名內酯化反應) 。分子間和分子內反應均用於人工合成各種天然產物和藥理活性化合物^[6][7]。酰胺和肽也可由羧酸和胺反應得到^[8]。

對於酸性條件下的反應，路易斯酸催化劑如金屬三氟甲磺酸鹽具有高活性；而對於鹼性條件下的反應，則會使用N,N-二甲基-4-氨基吡啶 (DMAP) ，N,N-二甲基-4-氨基吡啶 N-氧化物 (DMAPO)和4-吡咯烷吡啶 (PPY)。

在鹼性條件下的椎名酯化反應中，通過使用手性親核催化劑實現不對稱合成。首先，在手性親核催化劑存在下，外消旋脂肪族羧酸與適當的羧酸酐反應生成相應的MA，並使其與非手性醇反應以實現外消旋羧酸的動力學光學分離^[9]。該方法可以得到光學活性羧酸和光學活性羧酸酯。此外，通過改變反應物的組合來進行外消旋醇的動力學光學拆分。也就是說，通過將非手性脂肪族羧酸與適當的羧酸酐反應生成MA，然後將其與外消旋醇反應，可以獲得光學活性醇和光學活性羧酸酯^[10]。

相關項目

• 縮合劑
• 椎名內酯化反應
• 費歇爾酯合成反應
• DCC縮合
• 山口內酯化反應
• 光延反應

外部連結

• Shiina, I.; Hashizume, M.; Yamai, Y.; Oshiumi, H.; Shimazaki, T.; Takasuna, Y.; Ibuka, R. Enantioselective Total Synthesis of Octalactin A Using Asymmetric Aldol Reactions and a Rapid Lactonization To Form a Medium-Sized Ring. Chem. Eur. J. 2005, 11 (22): 6601. doi:10.1002/chem.200500417. 

• Schweitzer, D.; Kane, J. J.; Strand, D.; McHenry, P.; Tenniswood, M.; Helquist, P. Total Synthesis of Iejimalide B. An Application of the Shiina Macrolactonization. Org. Lett. 2007, 9 (22): 4619. doi:10.1021/ol702129w. 

• Das, S.; Paul, D.; Goswami, R. K. Stereoselective Total Synthesis of Bioactive Marine Natural Product Biselyngbyolide B. Org. Lett. 2016, 18: 1908. doi:10.1021/acs.orglett.6b00713. 

• M. W. Chojnacka, R. A. Batey. Total Synthesis of (+)-Prunustatin A: Utility of Organotrifluoroborate-Mediated Prenylation and Shiina MNBA Esterification and Macrolactonization To Avoid a Competing Thorpe–Ingold Effect Accelerated Transesterification. Org. Lett. 2018, 20: 5671. doi:10.1021/acs.orglett.8b02396. 

• Xu, S.; Held, I.; Kempf, B.; Mayr, H.; Steglich, W.; Zipse, H. The DMAP-Catalyzed Acetylation of Alcohols—A Mechanistic Study (DMAP = 4-(Dimethylamino)pyridine). Chem. Eur. J. 2005, 11 (16): 4751. doi:10.1002/chem.200500398.