临床研究阶段

美国国家癌症研究所临床试验阶段视频

临床研究阶段（英文：Phases of clinical research），或称临床研究期，是科学家进行健康干预的实验阶段，以证实预期的医学治疗过程足够有效。这个医学治疗过程可以是候选药物、候选疫苗、新医疗设备或新诊断分析。如候选药物开发，临床研究阶段先基于少数人类受试者以测试药物安全性开始，然后继续扩展到更多的受试参与者，甚至可能上万名受试者，以确定治疗过程的有效性和安全性。

概括

测试候选医疗产品的临床试验通常分为四个阶段。这个开发过程所经历的四个阶段通常会耗费数年时间。若药物顺利通过I、II和III期，通常会被国家监管机构批准用于普通患者。IV期试验是药物上市后或药物的监测研究，旨在监测药品上市后数年的安全性。

临床试验阶段总结

阶段	首要目标	剂量	病人监护仪	参加人数	成功率	笔记
在非人类受试者中测试药物以收集功效、毒性和药代动力学信息	无限制	科研人员	没有人类受试者，仅在体外和体内		包括模式生物测试。也可以使用人类永生化细胞系和其他人类组织。
药代动力学；特别是药物的口服生物利用度和半衰期	小，亚治疗	临床研究员	10人		经常跳过第一阶段。
为安全起见对健康志愿者进行剂量范围调整	通常是亚治疗剂量，但剂量递增	临床研究员	20-100名正常健康志愿者（或抗癌药物的癌症患者）	约52%	确定药物是否安全以检查疗效。
对参与者进行药物测试以评估疗效和副作用	治疗剂量	临床研究员	100–300 名患有特定疾病的参与者	约28.9%	确定药物是否具有任何功效；在这一点上，该药物不被认为具有任何治疗效果
对参与者进行药物测试以评估功效、有效性和安全性	治疗剂量	临床研究员和私人医生	300–3,000 人患有特定疾病	57.8%	确定药物的治疗效果；在这一点上，药物被认为有一些效果
公开上市后监督	治疗剂量	私人医生	任何寻求医生治疗的人	不适用	监测长期影响

临床前研究

在对候选药物、疫苗、医疗器械或诊断分析进行临床试验之前，候选产品会在临床前研究中进行广泛测试。 此类研究涉及使用宽泛的剂量范围的药物，进行体外实验（试管中实验或细胞培养）和体内实验（模型动物实验），以获得药物初步的疗效、毒性和药代动力学信息。此类测试可帮助新药开发人员确定候选药物是否可作为研究性新药（Investigational new drug，IND），以进一步推进临床研究的价值。

0期

临床试验0期是根据美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）2006年探索性研究性新药研究指南中，提及的进行可选探索性试验的最新命名。0期试验也称为人体微剂量（Microdosing）研究，旨在通过尽早确定药物或制剂在人体中的表现是否与临床前研究预期一致，从而加快具前景的药物或显像剂的开发。0期试验的特点为：对少数受试者，通常为10至15人；给予单次亚治疗（Subtherapeutic）剂量的研究药物，以收集有关药物的药代动力学的初步数据，即人体对体内药物的影响。

由于使用微剂量给药而无法达到体内的治疗效果，通常0期研究不会提供有关药物安全性或有效性的数据。药物研发公司开展0期研究可对候选药物进行排名，以确定哪些药物在人体中表现出更优的药代动力学参数，以便决定进一步开发的候选化合物。0期的优势在于使药物研发企业可通过人体模型进行最终候选药物的筛选，通常依赖动物模型进行药代动力学的预测，有时存在结果与人体试验不一致的情况。

I期

临床试验I期层经被称为首次人体研究（First in human），I期试验是人体试验的第一个阶段，它旨在测试候选药物的安全性、副作用、最佳剂量和制剂配方。 I期试验的受试者选取不是随机的，因此容易出现选择偏差（Selection bias）。

通常，I期会招募20-100名健康志愿者组成的小组。 I期试验通常在临床试验中心进行，在那里有专职人员观察受试者情况。这些临床试验中心通常由合同研究组织（CRO）参与运营，期代表药物研发公司或其他研究人员协调研究过程。受试者服药后，通常需要持续观察数个药物的半衰期的时间。

该阶段旨在评估药物的安全性（药物警戒）、耐受性、药代动力学和药效学。I期试验通常包括<b>剂量范围研究</b>，也称为剂量递增研究或剂量爬坡研究，以便找到最佳和最安全的剂量，并寻找发现化合物因毒性而无法给药的剂量。测试的剂量范围通常包括了部分在动物试验中可造成不良反应的剂量。I期试验通常会招募健康志愿者以防止患者的病情对于药物安全性评价的干扰。但在某些情况下因药物毒副作用较大则需临床患者，如患有晚期癌症或HIV患者。

这些研究通常在被称为临床药理部门（Central Pharmacological Units，CPU）的严格控制的临床中心中进行，参与者在那里接受24小时医疗护理与监控。除了前面提到的患者加入临床研究的情况，通常对于已尝试现有标准疗法而无法改善的患者也可以参加I期临床试验。

在I期试验开始之前，发起人必须向FDA提交一份新药研究申请，详细说明从细胞模型和动物模型研究中收集的药学研究数据。

I期试验可进一步分为三个部分：

单次剂量递增试验（Single ascending dose，SAD）（Ia期）

在单次剂量递增研究中，小组受试者被给予单剂量药物，同时对他们进行观察并持续给药一段时间以确认药物安全性。通常I期只会招募少量受试者，通常为三名，分别按特定的剂量向受试者给药。如果受试者均未表现出任何不良副作用，且药代动力学数据均大致低于预测的安全阈值，则可以增加剂量，然后给新的一组受试者更高的剂量。若以上三名受试者中观察不到任何不可接受的毒性，则会增加额外若干受试者，通常也为三名，以接受该更高剂量的治疗。这一过程会循环进行至剂量逐渐上升到预估算的药代动力学安全水平，或受试者中开始出现无法耐受的副作用，此时的剂量可称为最大耐受剂量（Maximum tolerated dose，MTD）。若观察到额外的不可接受的毒性反应，则剂量递增终止，且该剂量或可能为毒性反应剂量前的更小剂量被定义为最大耐受剂量。以上临床试验设计假定：约三分之一受试者发生不可接受的毒性时，该剂量为最大耐受剂量。虽然这种设计存在各种变化，但大体实验设计均类似。

多次剂量递增试验（Multiple ascending dose，MAD）（Ib期）

多剂量递增试验研究多剂量给药下，药物的药代动力学和药效学性质，并进一步关注药物的安全性和耐受性。在这些研究中，一组受试者接受多次低剂量给药，同时于不同时间点收集受试者生物样本包括血液与其他体液，并进行生化检测分析，以获取药物的药代动力学属性，如药物在体内的ADME性质等。随后会如单次剂量递增试验继续增加剂量，直至给药剂量升至预期水平。

食物效应（Food effect）

食物效应为一项短期实验，旨在研究服药前进食可能对药物吸收的影响或差异。该研究通常设计为交叉研究试验，志愿者会被安排在禁食中和进食后两种情况下服用同剂量的药物。

II期

在临床I期确定了药物的临床剂量或剂量范围，临床II期试验目标为评估药物是否具生物活性或生物作用。II期试验较I期更大的群体，通常为50-300人中开展，旨在主要评估药物的有效性，以及在更大的受试者群体中继续I期的药物安全性评价。在此阶段，通常使用基因检测进行基因多态性（Gene polymorphism）研究，尤其当有证据表明个体之间存在药物代谢的差异。 新药临床试验的失败大多由于无法达到药效学目标或未预料到的药物毒性，因此临床开发阶段通常止步于II期试验期间。

II期研究有时可分为IIa期和IIb期。对于这两个子类别并没有正式的定义，但通常：

• IIa期研究旨在初步展示临床疗效或生物活性，或称概念验证研究（Proof of concept study）；
• IIb期研究旨在确定药物展现出生物活性且最小副作用的最佳临床用药剂量，即确定剂量探索研究（Definite dose-finding study）。

试验设计

某些II期试验被设计为案例系列或病例组（Case series），以证明药物在选定的一组受试者中的安全性和有效性。其他II期试验则被设计为随机对照试验，其中一些患者接受药物或医疗装置，同时其他患者接受安慰剂或标准治疗。随机II期试验的受试者远少于随机III期试验。

示例：癌症药物设计

在第一阶段，研究者会尽量排除低生物活性的药物。研究者可指定受试药物必须具有最低限度的活性，如在 20%的受试者中需展现出最低活性。若估计的药物活性水平低于20%，研究人员则放弃此项研究或至少不考虑最大耐受剂量下继续研究。若估计的活性水平超过20%，研究人员可招募更多受试者，以获得更好的临床估算有效率或缓解率（Reponse rate）。相关示例如：有14名受试者参与II期研究，若前14名参与者中未观察到活性，则认为该药物具有20%或更高的活性水平的可能性很低。招募额外受试者的数量取决于所需的临床数据精确度，但范围从10到20不等。因此，典型的癌症II期临床研究一般招募不到30人以估计有效率。

疗效与有效性

一项临床研究评估治疗疗效（Efficacy），即研究以特定方式治疗是否能够影响所选人群（如没有其他疾病的癌症患者）中产生获益的结果，如肿瘤大小变化。当一项研究评估治疗有效性（Effectiveness），即确定治疗是否会影响疾病。在有效性研究中，受试者须如同普通医院开具药物一样接受治疗。这意味着：研究中不应有任何常规临床实践以外的因素，以提高临床试验用药的依从性。有效性研究的结果通常比大多数疗效研究更适用，如与疗效研究中更好的测试分数或更低的细胞计数相比，有效性研究中的受试者感觉更好、去医院次数更少或生存期更长。研究者目标是研究药物是否对目标患者人群产生广泛影响，因此与疗效研究相比，有效性研究在选取受试者的要求通常更宽泛，而疗效研究选取受试者较为严格。

成功率

历史上有四个时期，经历了II期临床项目开发的最低成功率。 2010年，从II期顺利推进至III期试验的比例仅为18%，于2006至2015年间的一项研究统计，仅31%的开发候选药物成功从II期推进至III期。

III期

临床III期试验阶段旨在评估新的临床干预措施（Intervention）的有效性，从而评估新治疗手段在临床实践中的价值。III期研究为针对大型患者群体的随机对照多中心试验，通常入组患者达到300至3000名或更多，具体取决于所研究的疾病或医学状况。III期研究旨在与当前治疗的“黄金标准”或最佳治疗手段相比，评估试验药物的有效性。由于临床规模较大且持续时间较长，III期试验是最昂贵、最耗时且最难设计和运营的临床试验。慢性疾病的临床试验中尤其如此，相较临床实践中的临床干预时间，慢性疾病的III期试验的随访期通常更短。 临床III期有时被称为上市前阶段，因其实际上在衡量用药人群对药物的反应。

常规流程中，III期临床试验将于监管性提交（Regulatory submission）已上交至合适的监管机构，并处于等待期内继续进行。这一做法基于患者在没有合适的治疗手段时，可以继续接受处于临床试验的治疗方法并尽可能延长生命，直至该药物上市。在III期临床阶段进行试验还可用于发起者尝试标签扩展（Label expansion）或称获批新适应症。标签扩展意味着药物显示对新的疾病有效，新适应症超出药物原批准上市的最初用途。此时的III期研究是为了获取额外的药物安全数据，或支持药物的营销声明。为区分普通II期研究进展至III期研究的情况，这种III期研究可被称为IIIb期。

虽然并非在所有情况下都需要，但通常预计至少有两次成功的 III 期试验，证明药物的安全性和有效性，以便获得FDA （美国）或EMA等适当监管机构的批准（欧洲联盟）。

当药物在III期试验中证实符合预期，试验结果会合并为一份资料，包含对动物试验与人类临床研究的方法和结果、药品的制造过程、药物制剂制造情况和药品货架期与稳定性的全面描述。这些信息集合构成“监管性提交”，可提供给不同国家或地区的相应监管机构进行审查。监管机构将审查提交的申请，若申请被接受则药物将被批准在市场上生产与销售。

大多数处于III期临床试验的药物可在FDA的规范、适当的建议与其指导原则的监管下，通过新药申请（NDA）进行上市销售，该NDA申请应包含所有药品制造、药品临床前和临床数据。若任何不良反应被报告，则需立即从市场上召回该药物。虽然大多数制药公司均避免这种做法，但市场上仍存在许多正在进行III期临床试验的药物。

适应性设计

某些试验设计可以在试验期间进行更改，通常于II期或III期，以适应治疗获益的中期结果、调整统计分析或提前终止不成功的临床设计，这一过程称为适应性设计（Adaptive design）。例如2020年针对2019冠状病毒（COVID-19）重度感染的住院患者，世界卫生组织发起的团结实验（Solidarity trial）、欧洲发现试验（Discovery trial）和英国发起的恢复试验（Recovery Trial）。以上的临床试验均采用适应性设计，以便实验性治疗策略的结果出现时，可迅速改变临床试验参数。

进行中的II-III期临床试验候选疗法，其中的适应性设计可能缩短试验持续时间并招募更少的受试者，并使得临床试验提前终止或提前成功成为可能，还可协调国际间的特定临床试验的设计变更。

成功率

对于疫苗，非行业赞助候选人的成功概率从 7% 到行业赞助候选人的 40% 不等。

2019 年对 2005-15 年不同阶段和疾病的临床试验平均成功率的回顾发现，成功率范围为 5-14%。 按所研究的疾病分开，癌症药物试验的平均成功率仅为 3%，而眼科药物和传染病疫苗的成功率为 33%。 使用疾病生物标志物的试验，尤其是在癌症研究中，比不使用生物标志物的试验更成功。

2010 年的一项审查发现，大约 50% 的候选药物要么在 III 期试验中失败，要么被国家监管机构拒绝。

II/III期费用

花在 II/III 期试验上的资金数额取决于许多因素，其中研究的治疗领域和临床程序类型是关键驱动因素。 II 期研究的费用可能高达 2000 万美元，III 期研究的费用可能高达 5300 万美元。

IV期

IV 期试验也称为上市后监测试验或药物监测试验，以确保药物、疫苗、设备或诊断测试的长期安全性和有效性。 IV 期试验涉及药物的安全监测（药物警戒）和在获得监管批准销售后对药物的持续技术支持。 IV 期研究可能是监管机构要求的，也可能是出于竞争（为该药物寻找新市场）或其他原因（例如，该药物可能未经过与其他药物的相互作用测试，或某些人群，如孕妇，她们不太可能接受试验）。 与 I-III 期临床试验相比，安全性监测旨在检测在更大的患者群体和更长的时间内出现的任何罕见或长期不良反应。 IV 期试验发现的有害影响可能导致药物退出市场或仅限于某些用途；示例包括西立伐他汀（商品名 Baycol 和 Lipobay）、曲格列酮(Rezulin) 和罗非昔布(Vioxx)。

总成本

药物开发从临床前研究到上市的整个过程可能需要大约 12 到 18 年的时间，而且通常花费超过 10 亿美元。