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紫杉醇合成

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紫杉醇的分子結構
紫杉醇的晶體結構

紫杉醇全合成指有機化學中各種以紫杉醇為目標分子的全合成路線。作為一種重要的紫杉烷類化合物，長期以來紫杉醇合成都是有機合成研究中炙手可熱的領域之一。[注 1] 紫杉醇是一種發現於太平洋紫杉（Taxus brevifolia）中具抗癌活性的雙萜，由於提取來源的稀少和不可持續性，因此價格十分昂貴。不少研究者希望借研究紫杉醇合成來使其生產成本得到降低，同時研究其衍生物的性質促進對其機制的理解，以及發現潛在的更佳的抗癌藥物。

紫杉醇分子含一個四環核心（巴卡丁Ⅲ）及一個酰胺尾。四個環系從左至右分別稱為A環（環己烯）、B環（環辛烷）、C環（環己烷）和D環（噁丁環）。

紫杉醇的藥物開發歷時逾40年，1955年，美國政府下屬的國家癌症研究中心實施一項植物篩選計劃，尋找具抗癌活性的化合物。[1]1964年，太平洋紫杉樹皮（T. brevifolia Nutt.）的提取物被發現具有抗腫瘤活性。[1]。1966年發現和確定了其中的活性成分紫杉醇，後將其命名為Taxol。[1]1971年完成了紫杉醇的結構測定。從1982年起，佛羅里達州立大學的羅伯特·霍爾頓（英語：Robert A. Holton）開始對紫杉醇全合成進行研究。1989年他發展了一條從10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ到紫杉醇的半合成路線，1994年他又完成了紫杉醇的首次全合成。前體10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ以（比紫杉醇）更高量存在於歐洲紫杉中。1990年時，這條半合成路線的專利被施貴寶公司購買並用於生產紫杉醇，在1999年紫杉醇作為百時美施貴寶公司在全球銷售的品牌藥品給佛羅里達州立大學與霍爾頓(拿取40%分成)賺到150億美元的銷售額[2]，可見紫杉醇的驚人經濟價值。

全合成

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紫杉醇中環碳原子的編號
紫杉醇中環碳原子的編號

紫杉醇全合成是20世紀90年代最熱門的合成領域之一[3] 至1992年曾吸引約30個研究團隊投入進來。不過至今完成其全合成的僅有七組，最先完成的是霍爾頓團隊和尼古拉團隊，兩者幾乎同時完成。霍爾頓等先將結果寄到期刊，不過是尼古拉等的文獻先在期刊發表。

對紫杉醇的合成路線有些是嚴格意義上的全合成，有些則是以一天然存在的分子作為合成前體。不過各種合成策略的共性是先合成巴卡丁環系，最後利用基於尾島內酰胺的方法（一種路線除外）加上側鏈。相關資料列在下面。注意這裡的字母表示上面提到的環系編號。

  1. 霍爾頓紫杉醇全合成（英語：Holton Taxol total synthesis） - 1994年 - 前體：廣藿香醇 - 策略：線性合成 AB → C → D
  2. 尼古勞紫杉醇全合成（英語：Nicolaou Taxol total synthesis） - 1994年 - 前體：黏酸 - 策略：收斂合成 A + C → ABC → D
  3. 丹尼謝夫斯基紫杉醇全合成（英語：Danishefsky Taxol total synthesis） - 1996年 - 前體：維蘭德-米舍爾酮 - 策略：收斂合成 C + D → + A → ABCD
  4. 溫德爾紫杉醇全合成（英語：Wender Taxol total synthesis） - 1997年 - 前體：蒎烯 - 策略：線性合成 AB → C → D[4][5]
  5. 向山光昭紫杉醇全合成（英語：Kuwajima Taxol total synthesis） - 1998年 - 前體：合成構素 - 策略：線性合成 A → B → C → D[6][7]
  6. 桑嶋功紫杉醇全合成（英語：Mukaiyama Taxol total synthesis） - 1998年 - 前體：L-絲氨酸 - 策略：線性合成 B → C → A → D[8]
  7. 高橋孝志紫杉醇合成（英語：Takahashi Taxol total synthesis）（外消旋表全合成） - 2006年 - 前體：牻牛兒醇 - 策略：收斂合成 A + C → ABC → D[9]

半合成

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百時美施貴寶公司用的半合成路線是以10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ為前體，利用尾島內酰胺與其羥基的縮合，引入側鏈。


紫杉醇半合成 霍爾頓


澳洲天然藥業公司的半合成法是以初級代謝產物紫杉烷為前體。紫杉烷與紫杉醇不同之處在於側鏈，紫杉烷側鏈的R基（下圖）可以是苯基、丙基或戊基等，但紫杉醇的側鏈R基只能是苯基。用施瓦茨試劑將紫杉烷中的酰胺部分轉化為胺（經亞胺，最後酸化），再經苯甲酰化，就得紫杉醇。


紫杉醇半合成 自紫杉烷


提取原料紫杉來源於美國密歇根州，8年長成，定期斷枝。乾燥後的原料被運至墨西哥，進行第一步提取（至10%紫杉醇）。再送到加拿大，提取至95%純。最後在中國進行半合成。[2]

生物合成

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Scheme 1. 紫杉醇生合成。 OPP代表焦磷酸。

紫杉醇的生物合成約含20步酶促反應，完整的合成途徑仍不是很清楚，不過已知的部分與已用的人工方法大相徑庭。起始物雙牻牛基焦磷酸(2)[10]是牻牛兒醇(1)的二聚形式，已含有紫杉醇骨架中全部20個碳原子。(2)經關環得(3)，再經衍生化得紫杉新素(4)，最後修飾得到10-脫乙酰基巴卡丁Ⅲ(5)。生物合成對反應的立體化學特徵有很強的控制，且可以藉助細胞色素P450很容易在碳骨架上引入氧連取代基，這些在目前實驗室中還都是無法實現的。

通過使用基因工程改造大腸桿菌，一個生物化學公斤級別的紫杉二烯生產已有報道。[11]

外部連結

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參考資料

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 Yu-Fang Wang, Qing-Wen Shi, Mei Dong, Hiromasa Kiyota, Yu-Cheng Gu, and Bin Cong. Natural Taxanes: Developments Since 1828. Chem. Rev. 2011, 111 (12): 7652–7709 [2012-09-05]. doi:10.1021/cr100147u. （原始內容存檔於2019-12-08）. 
  2. ^ 2.0 2.1 Bruce Ganem and Roland R. Franke. Paclitaxel from Primary Taxanes: A Perspective on Creative Invention in Organozirconium Chemistry. J. Org. Chem. 2007, 72 (11): 3981–3987 [2012-09-05]. doi:10.1021/jo070129s. （原始內容存檔於2019-12-14）. 
  3. ^ Nina Hall. Creating complexity – the beauty and logic of synthesis. Chem. Commun. 2003: 661 – 664. doi:10.1039/b212248k. 
  4. ^ Paul A. Wender, Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Christian Gränicher, Jonathan B. Houze, Jan Jänichen, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Thomas P. Mucciaro, Michel Mühlebach, Michael G. Natchus, Holger Paulsen, David B. Rawlins, Jeffrey Satkofsky, Anthony J. Shuker, James C. Sutton, Richard E. Taylor, and Katsuhiko Tomooka. The Pinene Path to Taxanes. 5. Stereocontrolled Synthesis of a Versatile Taxane Precursor. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (11): 2755 –2756. doi:10.1021/ja9635387. 
  5. ^ Paul A. Wender, Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Jonathan B. Houze, Nancy E. Krauss, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Michael G. Natchus, Anthony J. Shuker, James C. Sutton, and Richard E. Taylor. The Pinene Path to Taxanes. 6. A Concise Stereocontrolled Synthesis of Taxol. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119 (11): 2757–2758. doi:10.1021/ja963539z. 
  6. ^ Koichiro Morihira, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Nobuhito Nakamura, Hiroyuki Kusama, and Isao Kuwajima. Enantioselective Total Synthesis of Taxol. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120 (49): 12980–12981. 
  7. ^ Hiroyuki Kusama, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Hajime Kashima, Nobuhito Nakamura, Koichiro Morihira, and Isao Kuwajima. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Taxol. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (16): 3811–3820 [2012-09-05]. doi:10.1021/ja9939439. （原始內容存檔於2019-12-08）. 
  8. ^ Isamu Shiina, Hayato Iwadare, Hiroki Sakoh, Masatoshi Hasegawa, Yu-ichirou Tani, and Teruaki Mukaiyama. A New Method for the Synthesis of Baccatin Ⅲ. Chemistry Letters. 1998, 27 (1): 1–2 [2012-09-05]. doi:10.1246/cl.1998.1. （原始內容存檔於2019-11-06）. 
  9. ^ Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga and Takashi Takahashi. A Formal Total Synthesis of Taxol Aided by an Automated Synthesizer. Chemistry an Asian J. 2006, 1 (3): 370–383 [2012-09-05]. doi:10.1002/asia.200600156. （原始內容存檔於2017-07-14）. 
  10. ^ MyDoanh Chau, Stefan Jennewein, Kevin Walker, and Rodney Croteau. Taxol Biosynthesis: Molecular Cloning and Characterization of a Cytochrome P450 Taxoid 7β-Hydroxylase. Chemistry and Biology: 663–672. [2012-09-05]. doi:10.1016/j.chembiol.2004.02.025. （原始內容存檔於2014-03-08）. 
  11. ^ Ajikumar, P. K.; Xiao, W.-H.; Tyo, K. E. J.; Wang, Y.; Simeon, F.; Leonard, E.; Mucha, O.; Phon, T. H.; Pfeifer, B.; et al. Isoprenoid Pathway Optimization for Taxol Precursor Overproduction in Escherichia coli. Science. 2010, 330 (6000): 70–4. Bibcode:2010Sci...330...70A. PMC 3034138 可免費查閱. PMID 20929806. doi:10.1126/science.1191652. 

注釋

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  1. ^ 紫杉醇現通用名為Paclitaxel。1992年前通用名為Taxol，該名稱也見於一些早期文獻中。
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