UPS功能紊亂

UPS功能紊亂是基於2004年諾貝爾化學獎得主阿夫拉姆·赫什科等人發現的泛素調節的蛋白質降解。這一發現使人們在DNA修復、基因複製以及免疫系統等方面有了更進一步的了解。最新的國內外研究發現，如果出現UPS功能紊亂，就會導致包括癌症在內的各種疾病。

UPS功能紊亂簡介

UPS(Ubiquitin-proteasome system,泛素-蛋白酶體系統)是細胞內蛋白質降解的多組分系統，它參與細胞的生長、分化，DNA複製與修復，細胞代謝、免疫反應等重要生理生化過程。

在細胞內，絕大多數蛋白質都是通過UPS分解的。UPS主要起兩方面的作用：一是通過分解異常或損傷的蛋白質以維持細胞的質量；二是通過分解特定功能的蛋白質來控制細胞的基本生命活動；兩者最終保障組織和器官功能的正常發揮。

整個UPS涉及諸多控制節點，當這些控制節點都處於正常狀態時，細胞內各種蛋白質的分解以保證機體各項功能高效發揮為原則，始終維持在一個動態的平衡狀態之中。

UPS功能紊亂是指動態平衡被打破，細胞內蛋白質代謝失衡所導致一系列外在疾病的最內在紊亂。

危害

UPS功能紊亂在人類許多疾病的發病過程中扮演着重要作用，根據其機制主要分為2類：第1類是UPS系統的酶突變導致這些底物不能正常降解；第2類是加速降解某些蛋白。

目前所知道的許多神經系統變性疾病如阿爾茨海默病，帕金森氏病，以及亨廷頓病的發病過程中，都有UPS的身影，而宮頸癌等癌症，以及動脈粥樣硬化、肥厚性心肌病等臨床病理改變和疾病，已經探明了UPS發生異常的具體靶點。

相關疾病

與動脈粥樣硬化

研究表明，UPS功能紊亂可以增加內源性氧化應激條件下的功能受損，如糖尿病和冠狀動脈疾病。UPS功能紊亂增加了斑塊中巨噬細胞的氧化應激表達，結果提高了NFkB的合成，這在動脈粥樣硬化進展的病理生理機制可能是一個關鍵的步驟。 最重要的是，UPS功能紊亂導致動脈粥樣硬化血管炎症活動度增加，這反過來又導致進一步增加氧化應激，從而可能會增加泛素化蛋白。

報告表明，蛋白酶抑制以調整UPS功能紊亂，減少動脈粥樣硬化的進展階段的增殖現象可能是一種有效的治療策略。

與腫瘤

UPS控制各種細胞蛋白質的水平，活動和位置。UPS功能紊亂會使癌基因過度表達，如c-Myc和c-Jun的表現，從而提高癌症的發病率。

研究發現50%的人類癌症，都源於泛素連接酶出現異常而導致蛋白質P53被過度分解。蛋白質P53的數量一旦下降，失去遏制的變異細胞便會趁機肆意繁殖而形成癌症。

與心臟疾病

2013年2月份意大利科學家 Antonio Cittadini、 Michele Pagano、 Tiffany Seto、Julia Pagan聯合發佈了《泛素蛋白酶體系統在心臟中的作用》的文章，並得到了美國心臟協會的認可。論文中闡述了UPS是維持心臟平衡的重要條件，一旦出現UPS功能紊亂，就會出現心臟疾病的研究結果。另外，文章中，還表明，繼續研究UPS功能紊亂的調節是日後控制預防心臟疾病的主要方法。

與帕金森氏症

帕金森氏病（PD）是最常見的神經退行性運動障礙。 雖然有過很多的研究主題，單帕金森病的病因仍知之甚少。新加坡科學家經過多年研究，證明泛素-蛋白酶體系統（UPS）和PD的發病機制畸變的一種密切的聯繫。如能調節UPS功能紊亂就可能在帕金森病的治療提供創新的方法。

正常條件下，往蛋白酶體降解的蛋白質與泛素蛋白鏈的標籤，通過泛素活化酶（E1），泛素交聯酶（E2）和泛素連接酶（E3）的直鏈反應的多輪。 E3的一個例子是帕金。 泛素化反應逆轉去泛素化，UCHL1是一個成員的行動。 在ATP的形式的能源進行驅動的UPS機械。 年齡相關的變化，外源性應激，線粒體改變和PD-連結的帕金，UCHL1和α-突觸核蛋白基因突變可能促進了UPS的中斷，可以想像的積累導致蛋白質聚集體或異常蛋白中間體，可直接損害神經生存期。路易體被認為是形成作為由該單元的嘗試的結果，多價螯合這些異常蛋白質。提高蛋白質重新摺疊伴侶Hsp70和通過刺激自噬蛋白聚集體的間隙。

意義

UPS功能紊亂徹底顛覆了人們對疾病的慣有認知。在原有的醫學體系里，癌症與動脈粥樣硬化根本就是風馬牛不相及的兩類疾病，UPS卻從分子層面告訴人們，這兩類看似互不相關的疾病卻有一個共同病因，即UPS功能紊亂。

然而，UPS功能紊亂的最大意義還在於它的可干預性將重新定義某些疾病的屬性，比如難以根治、終身用藥等。這些疾病不光包括動脈粥樣硬化所引起的一系列心腦血管疾病，也包括各種組織與器官癌症，甚至連精神分裂症、帕金森綜合症都在此列。

趨勢

現代醫學理論，包括許多常見疾病的發病機理，隨着UPS功能紊亂的研究，被進一步挖掘出來，而進一步的研究成果也揭示，關於UPS功能紊亂的調整，將有成為很多疾病的新治療途徑。