QM/MM

混合QM/MM （量子力學/分子力學）方法是一種分子模擬方法，它結合了從頭計算法（準確性）和 分子力學（速度）方法的優勢，從而可以研究溶液和蛋白質中的化學過程. QM/MM 方法是在阿里耶·瓦謝爾和麥可·萊維特的 1976 年論文中引入的。 他們與Martin Karplus一起因「為複雜化學系統開發多尺度模型」而獲得 2013 年諾貝爾化學獎。

效率

QM/MM 方法的一個重要優勢是它們的計算速度。在通常情況下，進行經典分子力學 ( MM ) 模擬的計算複雜度為O ( N ² )，其中N是系統中的原子數。主要由於靜電相互作用項的複雜度為O ( N ² )（每個粒子都與其他粒子相互作用）。然而，在使用截止半徑、周期性對列表更新以及最近粒子網格 Ewald (PME) 方法的變化後，已將其減少到O ( N ) 到O ( N ² ) 之間。另一方面，最簡單的從頭算計算形式化地縮放為O ( N ³ ) 或更糟（限制性哈特里－福克方程計算被認為具有大約 O ( N ^2.7 )的複雜度）。此外在從頭計算法中， N代表使用的基函數的數量而不是原子的數量。每個原子至少會具有與電子數量一樣多的基函數。為了克服從頭計算法的效率局限性，QM/MM方法對研究系統的一小部分進行了量子力學處理（例如，酶的活性位點），其餘系統則進行了經典處理。

計算組合系統的總能量

組合系統的總能量可以用兩種不同的方式計算。最簡單的稱為「減法方案」，由 Maseras 和 Morokuma 於 1995 年提出。在減法方案中，首先使用分子力學力場(MM)計算整個系統的能量，然後加上 QM 系統的能量（使用量子力學方法計算），最後減去 QM 系統的 MM 能量。

$E=E^{QM}(QM)+E^{MM}(QM+MM)-E^{MM}(QM)$

在這個等式中$E^{MM}(QM)$是指使用分子力學計算（MM）的 QM 區域的能量。在這個方案中，兩個區域之間的相互作用將只在 MM 的理論水平上被計算。

在實際應用中，更廣泛使用的方法是更準確的「加法方案」。這個等式由 3 項組成：

$E=E(QM)+E(MM)+E(QM/MM)$

在方程中$E(QM)$是 QM 區域的 QM 能量， $E(MM)$是 MM 區域的 MM 能量，$E(QM/MM)$是兩個系統之間的相互作用能，可由下式給出：

$E(QM/MM)=\sum _{I'=1}^{MM}\left[\int \operatorname {d} \mathbf {r} {q_{I'}\rho (\mathbf {r} ) \over \left\vert \mathbf {R} _{I'}-\mathbf {r} \right\vert }+\sum _{I=1}^{QM}{\frac {q_{I'}q_{I}}{\left\vert \mathbf {R} _{I'}-\mathbf {R} _{I}\right\vert }}\right]+\sum _{\text{non-bonded pairs}}\left({\frac {A_{II'}}{R_{II'}^{12}}}-{\frac {B_{II'}}{R_{II'}^{6}}}\right)+\sum _{\text{bonds}}k_{r}(R_{II'}-r_{0})^{2}+\sum _{\text{angles}}k_{\theta }(\theta -\theta _{0})^{2}+\sum _{\text{torsions}}\sum _{n}k_{\phi ,n}[\cos(n\phi +\delta _{n})+1]$

指標$I$標記 QM 區域中的原子核，而$I'$標記 MM區域的原子核。前兩項表示 QM 區域中的總電荷密度（來源電子和核心）與 MM 區域的經典電荷之間的相互作用。第三項解釋了 QM/MM 邊界上的色散相互作用。任何跨越邊界的共價鍵的伸縮勢均由第四項計算。最後兩項則描述了任何跨越邊界的共價鍵彎曲和扭轉勢能產生的的能量。其中跨院邊界被定義為：共價鍵彎曲和扭轉定義的原子中至少有一個原子$\theta$或者$\phi$是一個 QM 原子，而其他的是 MM 原子。

降低計算 QM-MM 相互作用的計算成本

考慮到先前給出的 QM/MM 相互作用方程中的電荷-電荷項在計算上可能非常昂貴（一個具有 10 ⁶個 QM 系統電子密度網格點和 10 ⁴ MM 原子的系統所需的積分次數是巨大的）。解決此問題的一種方法是在 QM 區域周圍構建三個同心球體，並評估 MM 原子位於這些球體中的哪一個。如果 MM 原子位於最內層的球體中，則它們與 QM 系統的相互作用才按照$E(QM/MM)$ 進行處理。位於第二個球體（但不是第一個）內的 MM 電荷通過一種構造電荷與 QM 區域中的QM 原子核相互作用。這種構造電荷可以由一種模擬電子密度的 RESP 方法計算。通過使用這種方法，模擬過程中 QM 原子核上不斷變化的電荷可以被描述。

在第三個最外層區域，經典電荷與QM區域的多極矩相互作用。通過使用這種更加近似的方法計算電荷-電荷相互作用，可以獲得非常顯著的計算成本降低，同時不會遭受精度的顯著損失。

QM-MM的靜電相互作用

QM 和 MM 區域之間的靜電相互作用可以以不同的複雜程度來考慮。這些方法可分為機械嵌入、靜電嵌入或極化嵌入。

分子力學嵌入

分子力學嵌入僅在MM 級別考慮靜電相互作用，儘管比其他方法更簡單，但可能會出現某些困難。部分原因是由於很難選取適當的 MM 屬性（例如原子電荷），使得其對QM區域的相互作用被恰當描述。被模擬的 QM 區域通常描述了化學反應發生的位點，因此如果僅使用一組 MM 靜電參數來描述電荷分布，由於在反應過程中電荷分布可能會發生變化，將會對經典相互作用的計算導致很大的誤差。另一個問題是分子力學嵌入不考慮與 MM 系統的靜電相互作用對 QM 系統電子結構的影響。

靜電嵌入

靜電嵌入不需要 QM 區域的 MM 靜電參數。這是由於它使用在 QM 區域的某些包含電子項的哈密頓量來考慮靜電相互作用。這也意味著靜電嵌入可以處理 由靜電相互作用引起的MM 區域對 QM 系統的極化。儘管靜電嵌入對分子力學嵌入方案進行了改進，但代價是增加了複雜性，因此需要更多的計算量。另一個問題是它忽略了 QM 系統對 MM 系統的影響，而實際上這兩個系統會相互極化，直到達到平衡。

為了構造 MM 區域所需的單電子項，可以使用 MM 計算中使用的偏電荷。這是構建 QM 哈密頓量最流行的方法，儘管它可能並不適合所有系統。

極化嵌入

靜電嵌入包含了 MM 系統對 QM 系統的極化，但是忽略了 QM 系統對 MM 系統的極化。而極化嵌入也包含了 QM 對 MM 系統的極化。極化嵌入模型允許可變的 MM 電荷，分為兩類處理方法。在第一類中，MM 區域被 QM 電場極化，但不會反作用於 QM 系統。第二類是完全自洽的方法，允許 QM 和 MM 系統之間的相互極化作用。極化嵌入方案一般不應用於生物分子模擬，一般僅限於顯式溶劑化模型：溶質將被視為 QM 系統，而溶劑將被視為可極化分子力場。

QM/MM 存在的問題

儘管 QM/MM 方法通常非常有效，但處理起來仍然相當棘手。研究人員必須限制 QM 模擬的區域（原子位點），但允許粒子在 QM 和 MM 區域之間移動的研究已經存在。 移動限制邊界不僅會影響計算的時間，也會改變計算的結果。 QM 和 MM 系統的耦合方式可能有很大差異，具體取決於系統中粒子的分布以及它們在時間上與平衡位置的位移。通常，耦合設置在碳-碳鍵上，並避免在與帶電基團相鄰的區域中設置，因為其電荷限制的設置會顯著影響模型的質量。

跨 QM-MM 邊界的共價鍵

直接連接的兩個原子，其中一個用 QM 描述，另一個用 MM 描述，稱為結原子。儘管 QM 區域和 MM 區域之間的邊界通過共價鍵連接可能會產生問題，但這在應用中是不可避免的。當確實需要如此做時，QM 區域的原子的鍵必須被封端，防止在 QM 系統中出現懸空鍵。

邊界處理

當 QM/MM 邊界切斷共價鍵時，必須處理三個問題。首先，QM 系統的懸空鍵必須被封端，這是因為截斷的 QM 系統是不合理的（懸空鍵會導致QM系統得到不合理的結果）。第二個問題與極化有關：對於靜電或極化嵌入，必須要確保邊界附近的 MM 電荷的的過度靠近不會導致 QM 密度的過度極化。最後一個問題是必須仔細處理 MM系統中的共價鍵，以防止在跨邊界計算鍵時重複計算相互作用。

總的來說，邊界處理的目標是在 QM 和 MM 系統之間獲得對 QM-MM 交互的良好描述，可以通過三種方案來實現。

連結原子方案

連結原子方案引入了一個額外的原子（通常是氫原子）。這個原子不是真實系統的一部分。它與量子力學所描述的原子共價鍵合，用於使其共價鍵飽和（通過替換已斷裂的鍵）。

邊界原子方案

在邊界原子方案中，與QM原子結合的MM原子被替換為一個特殊的邊界原子，該原子出現在QM和MM計算中。 在MM計算中，它簡單地表現為一個MM原子，但在QM系統中，它將模仿橫跨邊界的MM原子的QM電子特徵。

局部軌道方案

局部軌道方案將雜化軌道置於邊界上，並凍結其中的一些軌道。 這些軌道代替了QM區域中切斷的鍵。