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克脑文盖尔缩合反应

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克脑文盖尔缩合反应
命名根据 克脑文盖尔（英语：Emil Knoevenagel）
反应类型 偶联反应
标识
有机化学网站对应网页 克脑文盖尔缩合
RSC序号 RXNO:0000044

Knoevenagel缩合反应（爾文格反應；克諾維那蓋爾縮合反應；柯諾瓦諾格反應；克爾文蓋爾縮合反應），又稱Knoevenagel反應

含有活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱鹼催化下，發生失水縮合生成α,β-不飽和羰基化合物及其類似物。


Knoevenagel反应
Knoevenagel反应


Z 基是吸電子基團，一般為 CHO、COR、COOR、COOH、CN、NO2 等基團。兩個 Z 基可以相同，也可以不同。NO2 的吸電子能力很強，有一個就足以產生活潑氫。

常用的催化劑有哌啶、吡啶、喹啉和其他一級胺、二級胺等。常用的活潑亞甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙醯乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事實上任何含有能被鹼除去氫原子的 C-H 鍵化合物都能發生此反應。

Knoevenagel 反應是對Perkin反應的改進，活潑亞甲基化合物的存在，使得弱鹼作用下，就能產生足夠濃度的碳負離子進行親核加成。弱鹼的使用避免了醛酮的自身縮合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能進行反應，擴大了適用範圍。

Knoevenagel 反應是製備 α,β-不飽和化合物的常用方法之一。

历史

这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯（英语：Arthur Rudolf Hantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。[1][2][3]

1894年，德国化学家 Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。[4][5]

两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或 0 °C 时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在 0 °C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。[6] 这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了，[7][8] 只不过 Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

反应机理

Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛反应。根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。一种是认为醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与碳负离子加成。


Knoevenagel反应机理 1
Knoevenagel反应机理 1


这个机理与 Knoevenagel 最初提出的机理（下图）有些类似。在 Knoevenagel 发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。[9] 因此 Knoevenagel 认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生 β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到 α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。


Knoevenagel提出的反应机理
Knoevenagel提出的反应机理


另一种机理（Hann–Lapworth 机理）则认为，首先是丙二酸二乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为 β-羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。


Knoevenagel反应机理 2
Knoevenagel反应机理 2


上述两种机理中的中间产物 β-氨基二羰基化合物[10] 和 β-羟基二羰基化合物[11] 都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann–Lapworth 机理占主导地位；而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

改进法

Doebner改进法，又称Verley–Doebner改进法

用丙二酸或丙二酸酯作原料时，反应产生的烷叉丙二酸（酯），（经水解）可在吡啶作用下继续脱去一个羧基，生成单羧酸。[12] 例如，丙烯醛与丙二酸在吡啶中反应，可得脱羧产物反式-2,4-戊二烯酸。[13]


Doebner改进法
Doebner改进法

应用

1、2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生 Knoevenagel 反应，以哌啶作碱，可得电荷转移络合物 (3)。[14]


Knoevenagel反应例子 1
Knoevenagel反应例子 1


2、抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。[15] 反应最初产物是 E/Z 异构体的 50:50 混合物，但最终会转化为热力学上更稳定的 Z 型异构体。


本芴醇的合成
本芴醇的合成


3、微波促进的环己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之间发生的多组分反应。[16]


Knoevenagel应用例子 3
Knoevenagel应用例子 3

参见

参考资料

  1. ^ Dr. Arthur Hantzsch. Ueber die Synthese pyridinartiger Verbindungen aus Acetessigäther und Aldehydammoniak. Justus Liebigs Ann. Chem. 1882, 215 (1): 1–82. doi:10.1002/jlac.18822150102. 
  2. ^ A. Hantzsch. Ueber die Condensation von Acetessigsäuremethyläther mit Aldehydammoniak. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1883, 16 (2): 1946–1948. doi:10.1002/cber.18830160282. 
  3. ^ A. Hantzsch. Versuche zur Constitutionsbestimmung der synthetischen Hydropyridinderivate. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1885, 18 (2): 2579–2586. doi:10.1002/cber.188501802158. 
  4. ^ E. Knoevenagel. 1,5-Diketone. Justus Liebigs Ann. Chem. 1894, 281 (1): 25–126. doi:10.1002/jlac.18942810104. 
  5. ^ E. Knoevenagel. Ueber eine Darstellungsweise der Glutarsäure. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1894, 27 (2): 2345–2346. doi:10.1002/cber.189402702229. 
  6. ^ E. Knoevenagel. Ueber eine Darstellungsweise des Benzylidenacetessigesters. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1896, 29 (1): 172–174. doi:10.1002/cber.18960290133. 
  7. ^ L. Claisen. Condensationen der Aldehyde mit Acetessig- und Malonsäureäther. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1881, 14 (1): 345–349. doi:10.1002/cber.18810140181. 
  8. ^ L. Claisen, L. Crismer. Ueber die Einwirkung von Benzaldehyd auf Malonsäure und Malonsäureäther. Justus Liebigs Ann. Chem.: 129–144. doi:10.1002/jlac.18832180203. 
  9. ^ Emil Knoevenagel. Condensation von Malonsäure mit Aromatiachen Aldehyden durch Ammoniak und Amine. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31: 2596–2619. doi:10.1002/cber.18980310308. 
  10. ^ Rikuhei Tanikaga, Tadashi Tamura, Yoshihito Nozaki and Aritsune Kaji. Selective synthesis of α-sulphenyl-, α-sulphinyl-, and α-sulphonyl-α,β-unsaturated carbonyl compounds by the knoevenagel reaction. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, (2): 87–88. doi:10.1039/C39840000087. 
  11. ^ Genji Iwasaki, Seitaro Saeki and Masatomo Hamana. A Novel Nucleophilic Substitution of the Formyl Group in p-Nitrobenzaldehyde with Some Carbanions. Chem. Lett. 1986, 15 (2): 173–176. doi:10.1246/cl.1986.173. 
  12. ^ O. Doebner. Ueber die der Sorbinsäure homologen, ungesättigten Säuren mit zwei Doppelbindungen. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1902, 35: 1136–1136. doi:10.1002/cber.190203501187. 
  13. ^ Peter J. Jessup, C. Bruce Petty, Jan Roos, and Larry E. Overman (1988). "1-N-Acylamino-1,3-dienes from 2,4-pentadienoic acids by the curtius rearrangement: benzyl trans-1,3-butadiene-1-carbamate". Org. Synth.; Coll. Vol. 6: 95. 
  14. ^ Abdullah Mohamed Asiria, Khaled Ahmed Alamrya Abraham F. Jalboutb, Suhong Zhang. 1,3-Diethyl-5-(2-methoxybenzylidene)-2-thioxodihydropyrimidine-4,6(1H,5H)-dione. Molbank. 2004: M359 [2009-09-11]. （原始内容存档于2011-07-09）. 
  15. ^ Ulrich Beutler, Peter C. Fuenfschilling, and Andreas Steinkemper. An Improved Manufacturing Process for the Antimalaria Drug Coartem. Part II. Org. Process Res. Dev. 2007, 11 (3): 341–345. doi:10.1021/op060244p. 
  16. ^ Anshu Dandia, Pritima Sarawgi, Kapil Arya, and Sarita Khaturia. Mild and ecofriendly tandem synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines in aqueous medium (PDF). Arkivoc. 2007, (06-2251BP): 83–92 [2009-09-11]. （原始内容 (PDF)存档于2007-09-29）. 

外部連結

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