鉤吻鹼

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鉤吻鹼
鉤吻鹼，一種吲哚生物鹼
臨床資料
ATC碼
  • 未分配
識別資訊
  • 3-ethenyl-1-methyl-2,3,3a,7,8,8a-hexahydro-1h,5h-spiro[3,8,5-(ethane[1,1,2]triyl)oxepino[4,5-b]pyrrole-4,3'-indol]-2'(1'h)-one
CAS號509-15-9
PubChem CID
ChemSpider
化學資訊
化學式C20H22N2O2
摩爾質量322.40 g/mol
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • CN1C(C2CO3)[C@@H]4[C@]5(C(C=CC=C6)=C6NC5=O)[C@H]3C[C@H]2[C@]4(C=C)C1
  • InChI=1S/C20H22N2O2/c1-3-19-10-22(2)16-11-9-24-15(8-13(11)19)20(17(16)19)12-6-4-5-7-14(12)21-18(20)23/h3-7,11,13,15-17H,1,8-10H2,2H3,(H,21,23)/t11-,13+,15+,16+,17-,19-,20-/m0/s1
  • Key:NFYYATWFXNPTRM-QJICHLCESA-N

鉤吻鹼（C20H22N2O2）是一種吲哚生物鹼，分離自原產於熱帶和亞熱帶美洲和東南亞的開花植物鉤吻屬。是一種麻痹劇毒化合物，接觸可導致死亡。通常具有作為哺乳動物甘氨酸受體激動劑的有效活性，其活化導致氯離子流入後神經元中的抑制突觸後電位，並且導致全身性的不同強度的有害肌肉鬆弛。儘管其存在危險和毒性，但最近的藥理學研究表明，該化合物的生物活性可能為開發異生素或飲食誘導的氧化應激，焦慮和其他疾病相關的治療提供機會，正在進行的研究包括嘗試識別更安全衍生物和類似物，以利用鉤吻鹼的有益效果。

自然來源[編輯]

Picture of plant climbing a trellis, with dar green foliage, and numerous bright yellow flowers.
Gelsemium sempervirens，一個鉤吻屬物種的例子，鉤吻鹼可從中分離, 是其在美洲主要來源。 [1] [2]

鉤吻鹼可在亞熱帶熱帶開花植物鉤吻屬（鉤吻科，舊屬馬錢科）中發現，並且可以從中分離。在2014年，鉤吻屬包括五個種，如在美洲的G. sempervirens Ait.模式種和在中國和東亞的G. elegans Benth。[1][2]美洲的種類 G.sempervirans有許多常見的名稱，包括黃色茉莉或卡羅萊納茉莉、鉤吻、晚喇叭花和忍冬花。[3][4]該屬植物原產於亞熱帶和熱帶美洲，如墨西哥、宏都拉斯、瓜地馬拉和貝里斯[2]等地，以及中國和東南亞。[2] 因其「濃郁的黃色花朵」而備受珍視，自17世紀中期開始在歐洲種植。[2] 它存在於美國的東南部和中南部各州，[3]並且在溫暖的地區作為園林植物，可以訓練它在喬木上生長或覆蓋牆壁（如圖）。 [5]

本屬植株的所有部分和分泌物，包括其汁液和花蜜，幾乎都含有鉤吻素和相關化合物，以及各種生物鹼和其他天然產物。[6][1]尤其是這種植物，G. sempervirens Ait.的植株，已知含有幾種有毒生物鹼，而且通常對家畜和人類有毒。[2]

化學[編輯]

鉤吻鹼的編號

1870年，鉤吻鹼被從G. sempervirens Ait.中分離出。[7][8]其化學式確認為C20H22N2O2，式量為322.44g/mol。[9]1959年，由Conroy和Chakrabarti最終通過X射線晶體學分析和核磁共振（NMR）光譜確定其結構。 [10] [7] [8]

它是一種單萜類型的吲哚生物鹼，[11]是天然產物鉤吻米寧的近親，也存在於相同的天然來源。 [6] 鉤吻鹼類生物鹼是從該屬植物中分離的各種生物鹼和其他天然產物中的一類。[1]

裂環馬錢子苷
色胺
3α(S)-異胡豆苷
異胡豆苷 及其前體，線角表示為 3α(S)-異胡豆苷 是凝膠蛋白生物合成途徑的關鍵中間體，是所有單萜吲哚生物鹼的常見前體。在一個酶催化的步驟中，從色胺和色氨酸中衍生出狹窄苷（後者為萜類，最終由甲戊二酸衍生）。

截至1998年，鉤吻鹼的生物合成被認為是從3α(S )-胡豆苷（異胡豆苷）開始的。異胡豆苷是幾乎所有單萜吲哚生物鹼的共同前體，其本身直接來自甲羥戊酸衍生的斷馬錢子苷和色胺。[12][11]:p. 629從異胡豆苷開始，生物合成通過包括鉤吻鹼丁、鉤吻鹼戊、 vobasindiol，無水vobasindiol和鉤吻素庚（humantienine型）的五個中間產物進行。 [11] :p. 629 [13]相關生物鹼鉤吻素子和鉤吻鹼乙也從該途徑獲得（可通過氧化和重排從無水vobasindio中提取鉤吻素子，通過芳香氧化和O-甲基化從鉤吻鹼本身提取鉤吻鹼乙）。[11]:p. 629[13]:p. 132ff 對於化學合成（天然產物合成、研究和全合成），請參見下面的單獨章節。

生物行為概要[編輯]

以下全節專門針對鉤吻鹼的具體行為。注意它是一種劇毒化合物，暴露其下可導致癱瘓和死亡。據報告，它是甘氨酸受體激動劑，對其中一些受體的結合親和力顯著高於其天然激發劑甘氨酸。 此外，它已被證明對模型動物（大鼠，兔）的循環通路/系統有影響，與異生素或飲食誘導的氧化應激有關，並且可用於治療焦慮和其他病症方面。

歷史[編輯]

鉤吻屬植物提取物和鉤吻鹼已間接地成為一百多年來嚴肅科學研究的主題。在醫學方面，19世紀後期英國醫生使用鉤吻鹼酊劑治療神經痛 。曾接受過醫生培訓的著名作家亞瑟·柯南·道爾在觀察到這種治療方法的成功後，每天攝入增加劑量的酊劑，以「確定服用該藥物的程度，以及過量藥物的主要症狀是什麼」，並在《英國醫學雜誌》上提交了他的第一份職業出版物。[14][ 主要來源 ]在化學方面，在1910年12月的美國化學學會藥物化學部會議上，LE Sayre撰寫了以「Assay of Gelsemium」為題的論文報告。 [15] [ 主要來源 ]

行為機制[編輯]

鉤吻鹼是甘氨酸受體(GlyR)的激動劑，與甘氨酸相比，它對甘氨酸受體的親和力更強。[來源請求]當甘氨酸受體被激活時，氯離子進入神經元，產生抑制突觸後電位，從而導致肌肉放鬆。[16][主要來源][需要較佳來源]

毒性和毒理學[編輯]

已知植物Gelsemium sempervirens是有毒的，與之接觸存在嚴重的安全問題。[17]攝入或注射（皮下或腹腔內）可引起毒性的暴露。小鼠腹腔內LD50為49 mg/kg，家兔皮下LD50為0.1 mg/kg。植物的汁液可能對敏感個體造成皮膚刺激，有報導稱，在某些情況下，僅從花中吸入就可能導致人類中毒(見下文，類似報導中也有昆蟲死亡的報導)。[2]

已知該植物的植株中含有幾種有毒的生物鹼，雖然有報導稱其可用於餵豬，但當牲畜或其他動物以其葉子為食時，通常認為它是一種墮胎和致命的毒藥。[2]據報導，它也被在婆羅洲島等地用作魚毒。[2]

已知的人類中毒案例包括兒童和成年人。在成年人的案例中，包括意外和故意中毒。在人體中，較低劑量的抑制性突觸可以導致由甘氨酸受體引起的噁心、腹瀉和肌肉痙攣，這些症狀是由不自主的肌肉控制喪失引起的；較高劑量的可以導致視力障礙或失明、癱瘓和死亡。孩子誤以為G. sempervirens的花是金銀花，因吸食花蜜而中毒，攝入這種花蜜也與蜜蜂（但不是大黃蜂）的死亡有關（例如在美國東南部）。[18] [2][19][20]據報導，在中國、越南和婆羅洲，它通過攝入或點燃吸食被用作自殺毒藥。[2]

治療[編輯]

鉤吻鹼是一種劇毒的致命物質，沒有解毒劑，但小劑量中毒症狀可以控制。在口服暴露的情況下，必須進行洗胃，洗胃必須在攝入後大約一小時內完成。然後用藥用活性炭與腸黏膜中的游離毒素結合，防止毒素被吸收。苯二氮卓或苯巴比妥一般可用於控制引起的癲癇發作，阿托品可用於治療心動過緩。要監測和控制電解質和營養水平。[9]

在皮膚暴露的情況下，用肥皂和水清洗該區域15分鐘以避免真皮損傷。[9]

雖然目前還沒有治療方法可以逆轉鉤吻鹼中毒的影響，但初步研究表明，士的寧由於其在甘氨酸受體的拮抗作用，具有潛在的治療應用價值。[21][主要來源][需要較佳來源]

化學合成[編輯]

鉤吻鹼的化學合成自1990年代初以來，由於其在生物鹼中的地位及其複雜的結構(7個相鄰的立體中心和6個環) ，[7][需要較佳來源]一直是人們感興趣的目標。其第一次外消旋全合成是在1994年，由 W.N. Speckamp 的小組進行，首次收率顯著，為0.83% (截至2014年為0.02-1.2%)。[22][7][需要較佳來源]

文獻中還報導了其他8個合成方法，包括1994年的A.P. Johnson、1996年的T.Fukuyama和他們在2000年的再次合成、1997年的 D.J.Hart、1999年的 l.E. Overman、2002年的S.J.Danishefsky和2012年的Y. Qin。Fukuyama團隊的第二次合成(31步，0.86%)和秦的合成(25步，1%)是手性不對稱的。2015年，中國的F.G.Qiu和 H.Zhai兩個團隊採用有機催化劑Diels-Alder，進行了進一步的不對稱合成，據報導，該方法共12步反應，具有5%的顯著收率。[7]

潛在的醫療應用[編輯]

現代醫療應用[編輯]

藥理學研究表明鉤吻鹼的活性可能與治療焦慮症有關，也可能與治療氧化應激有關。此外，鉤吻素還具有抗炎和抗癌作用。最近對鉤吻鹼的研究包括旨在開發更安全的鉤吻鹼類似物和衍生物的研究，這些類似物可能允許安全地應用化合物的有益作用。[21][23]

據信，出自長春花（Gelsemium sempervirens）的製劑鑑定出的抗焦慮作用在很大程度上歸因於在這些製劑中存在鉤吻鹼。[24] 據報導，根據大鼠研究，與地西泮治療相比較，使用鉤吻鹼具有潛在的有效性。[21] [主要來源]

已有研究表明，鉤吻鹼可能對氧化應激有保護作用。在一項小鼠研究中，研究了順鉑腎毒性的非靶向效應，這種毒性來自於順鉑誘導產生活性氧類的通路，這是影響其在癌症治療中應用的一個因素。抑制黃嘌呤氧化酶和脂質過氧化的活性，以及"增加產量和 / 或抗氧化劑的活性，無論是酶... 和非酶..."。[23][主要來源][需要較佳來源]

在一個對小兔的研究中，對服用鉤吻鹼對飲食誘導的高脂血症相關參數的影響進行了檢測，在那裡觀察到鉤吻鹼可以顯著改善與高脂血症相關的脂質譜參數，以及通過改變一些相關代謝物和酶活性水平的活性來確定"劑量依賴性地降低高脂血症誘導的氧化應激"。綜合這些研究結果，研究人員得出結論，給暴露在高脂肪飲食中的動物補充鉤吻鹼可能有助於逆轉這種影響，並保護組織免受這種飲食所產生的氧化應激。[25][主要來源]

已經觀察到鉤吻鹼具有抗炎活性。[23] [主要來源]   [ 更好 資源 需要 ] 已經觀察到鉤吻鹼具有抗癌活性。[23] [ 主要來源]   [ 更好 資源 需要 ]

傳統的醫療用途[編輯]

鉤吻鹼的提取來源植物——Gelsemium sempervirens——的製劑，已被用來治療各種各樣的疾病，例如，通過使用鉤吻鹼酊劑可治療痤瘡、焦慮、耳痛、偏頭痛等，更普遍的是與炎症反應相關的疾病，以及神經功能異常的病例(癱瘓、「針扎」感、神經痛等)。[主要來源][26]

流行文化[編輯]

鉤吻鹼可通過使用「黃茉莉花」來間接使用，在1927年阿加莎·克里斯蒂的小說《四大天王》中 ，這種天然製劑用於注射殺死角色佩因特先生。[27]它之後在2013年在ITV劇集的13系列中的《大偵探波洛》中作為鉤吻鹼直接使用，阿加莎·克里斯蒂的波洛，作為代理人，在史蒂芬·帕因特（由史蒂芬·帕西飾）被燒死之前，將其固定，從而牽連到角色神經科學家（PLA）Madame Olivier（Patricia Hodge飾演）;並且在他們的綁架之後直接導致奧利維爾和另一個角色癱瘓不動。 [28]

在《紙牌屋》第5季第12集中，Jane Davis給Claire Underwood提供鉤吻鹼作為頭痛緩解劑，並指出她應該只使用兩滴。後來，克萊爾使用鉤吻鹼謀殺了她的情人湯姆·耶茨，在他不知情的情況下將其放入他的飲料中。 [29]

在《我是殭屍》第3季第9集中 ，受害者系鉤吻鹼中毒。[30]

請參見[編輯]

參考文獻[編輯]

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 Zhang, Jing-Yang; Wang, Yong X. Gelsemium Analgesia and the Spinal Glycine Receptor/Allopregnanolone Pathway. Fitoterapia. 2014, 100 (C; November): 35–43. PMID 25447163. doi:10.1016/j.fitote.2014.11.002. 
  2. ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 Ornduff, R. The Systematics and Breeding System of Gelsemium (Loganiceae) (review). Journal of the Arnold Arboretum. 1970, 51 (1): 1–17 [February 18, 2017]. doi:10.5962/bhl.part.7036. （原始內容存檔於2018-08-11）. 
  3. ^ 3.0 3.1 Gelsemium sempervirens. Germplasm Resources Information Network (GRIN). USDA. 
  4. ^ USF-PA Staff. Gelsemium sempervirens. Atlas of Florida Vascular Plants. University of South Florida. February 18, 2017 [February 18, 2017]. （原始內容 (database entry)存檔於2008-09-26）. 
  5. ^ Gelsemium sempervirens Carolina jessamine from New Moon Nurseries. www.newmoonnursery.com. New Moon Nursery. [2019-07-21]. （原始內容存檔於2019-04-13）. 
  6. ^ 6.0 6.1 Drugs.com Staff. Gelsemium sempervirens (database entry). Drugs.com. Wolters Kluwer Health. 2009 [2019-07-21]. （原始內容存檔於2021-04-17）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 Chen, X.; Duan, S.; Tao, C.; Zhai, H.; Qiu, F.G. Total Synthesis of (+)-Gelsemine Via an Organocatalytic Diels–Alder Approach. Nature Communications. 2015, 6 (7204): 7204. Bibcode:2015NatCo...6E7204C. PMC 4647982 可免費查閱. PMID 25995149. doi:10.1038/ncomms8204.  Note, the use of Chen et al. is, in part, for the thorough manner in which it reviews the earlier literature on synthetic efforts toward, and total syntheses of the gelsemine target.
  8. ^ 8.0 8.1 Lin, H; Danishefsky, SJ. Gelsemine: a thought-provoking target for total synthesis. Angewandte Chemie (International Ed. In English). 3 January 2003, 42 (1): 36–51. PMID 19757588. doi:10.1002/anie.200390048. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 Hazardous Substances Data Bank [Internet]. Gelsemine. Hazardous Substances Databank Number: 3488 (database entry). National Library of Medicine. November 8, 2002 [February 18, 2017]. （原始內容存檔於2017-02-19）. 
  10. ^ Conroy, Harold; Chakrabarti, J.K. NMR spectra of gelsemine derivatives. The structure and biogenesis of the alkaloid gelsemine. Tetrahedron Letters. January 1959, 1 (4): 6–13. doi:10.1016/S0040-4039(01)82718-0. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 Seigler, David S. https://books.google.com/books?isbn=0412019817 |chapterurl=缺少標題 (幫助). Indole Alkaloids. Boston, MA: Kluwer/Springer. 1998: 628–654, esp. 646ff [February 18, 2017]. ISBN 978-0412019814. 
  12. ^ indole and ipecac alkaloid biosynthesis. qmul.ac.uk. [19 February 2017]. （原始內容存檔於2017-05-09）. 
  13. ^ 13.0 13.1 Liu, Z.-J.; Lu, R.-R. https://books.google.com/books?isbn=0080865577 |chapterurl=缺少標題 (幫助). Gelsemium Alkaloids. The Alkaloids 33. San Diego, CA: Academic Press. 1988: 84–140, esp. 132ff [February 18, 2017]. ISBN 978-0080865577. 
  14. ^ Doyle, Arthur Conan. Arthur Conan Doyle takes it to the limit (1879). British Medical Journal. 2009, 339: b2861 [1879]. doi:10.1136/bmj.b2861. [primary source]
  15. ^ Murray, B.L. Correspondence: American Chemical Society, Division of Pharmaceutical Chemistry. The American Journal of Pharmacy. 1911, 83 (April): 194 [February 19, 2017]. [primary source]
  16. ^ Regulation of Neurosteroid Allopregnanolone Biosynthesis in the Rat Spinal Cord by Glycine and the Alkaloidal Analogs Strychnine and Gelsemine. Neuroscience. 2008, 153 (1): 154–161. PMID 18367344. doi:10.1016/j.neuroscience.2008.02.009. [primary source]
  17. ^ WebMD Staff. Gelsemium: Uses, Side Effects, Interactions and Warnings (database entry). WebMD.com. February 19, 2017 [February 19, 2017]. （原始內容存檔於2018-03-13）. 
  18. ^ Knight, Anthony; Walter, Richard. A Guide to Plant Poisoning of Animals in North America. Manson Series. Jackson, WY: Teton NewMedia. 2001 [February 18, 2017]. ISBN 978-1893441118. [頁碼請求]
  19. ^ In the case of Bombus impatiens (bumblebees), feeding on gelsemine may reduce the load of the parasite Crithidia bombi, which, in improving bee health, increases foraging efficiency, a possible case of selective advantage of a pollinator self-medicating through collection of an otherwise generally toxic secondary metabolite. See Manson, J.S.; Otterstatter, M.C.; Thomson, J.D. Consumption of a Nectar Alkaloid Reduces Pathogen Load in Bumble Bees (PDF). Oecologia. 2009, 162 (27 August): 81–89 [February 18, 2017]. PMID 19711104. doi:10.1007/s00442-009-1431-9. （原始內容 (PDF)存檔於2016-03-04）. [primary source]
  20. ^ 陳黎紅; 吳傑; 王建梅; 胡玭玭; 齊煙舟. 我国有毒蜜源植物调查——预警全国养蜂生产者远离. 中國畜牧業. 2017, (8): 53–54. 
  21. ^ 21.0 21.1 21.2 Meyer L; Boujedaini N; Patte-Mensah C; Mensah-Nyagan AG. Pharmacological Effect of Gelsemine on Anxiety-Like Behavior in Rat. Behav Brain Res. 2013, 253 (September 15): 90–94. PMID 23850351. doi:10.1016/j.bbr.2013.07.010. [primary source]
  22. ^ Newcombe, N.J.; Ya, F.; Vijn, R.J.; Hiemstra, H.; Speckamp, W.N. The Total Synthesis of (±)-Gelsemine. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994, 0 (6): 767–768. doi:10.1039/C39940000767. [primary source]
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 23.3 Lin L; Zheng J; Zhu W; Jia N. Nephroprotective effect of gelsemine against cisplatin-induced toxicity is mediated via attenuation of oxidative stress. Cell Biochem Biophys. 2015, 71 (2): 535–541. PMID 25343941. doi:10.1007/s12013-014-0231-y. [primary source]
  24. ^ Chirumbolo, S. Gelsemine and Gelsemium sempervirens L. Extracts in Animal Behavioral Test: Comments and Related Biases. Frontiers in Neurology. 2011, 31 (May 16): 31. PMC 3098419 可免費查閱. PMID 21647210. doi:10.3389/fneur.2011.00031. 
  25. ^ Wu T; Chen G; Chen X; Wang Q; Wang G. Anti-Hyperlipidemic and Anti-Oxidative Effects of Gelsemine in High-Fat-Diet-Fed Rabbits. Cell Biochem Biophys. 2015, 71 (1): 337–344. PMID 25213292. doi:10.1007/s12013-014-0203-2. [primary source]
  26. ^ Winterburn, George William. Gelsemium sempervirens. Transactions of the National Eclectic Medical Association. 1883, 10 [2019-07-21]. （原始內容存檔於2020-07-22）. [primary source][需要較佳來源]
  27. ^ Christie, Agatha. The Big Four. Glasgow, GBR: William Collins & Sons. 1927. [頁碼請求]
  28. ^ Eirik. Investigating Agatha Christie's Poirot: Episode-by-episode: The Big Four. investigatingpoirot.blogspot.com. 30 October 2013 [19 February 2017]. （原始內容存檔於2020-02-17）. 
  29. ^ House of Cards (2013) s05e12. 2013 [2019-07-21]. （原始內容存檔於2018-11-16）. 
  30. ^ iZombie (2015) s03e09 Episode Script. 2015 [2019-07-21]. （原始內容存檔於2017-10-21）. 

拓展閱讀[編輯]

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