草稿:B细胞肿瘤免疫疗法

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B细胞是一种淋巴细胞亚型的白细胞，在免疫系统中发挥着关键作用[1]。当记忆B细胞遇到抗原（例如细菌或病毒）时，会增殖并分化为浆细胞，成为分泌抗体的效应细胞[2]。每个浆细胞都像工厂一样运作，不断产生抗体[3]。B细胞在其细胞膜上表达B细胞受体（BCRs），这使它们能够与外来抗原结合并启动抗体反应[4]。这些BCR具有高度的特异性，单个B细胞上的所有BCR都识别相同的蛋白表位[5]。抗体和抗原之间的相互作用可以比作锁上的钥匙。当抗体和抗原互锁时，抗原（细菌或病毒）会被破坏[6]。由于B细胞能够产生中和抗体，这些抗体在治疗包括癌症在内的多种疾病方面的潜力已被广泛研究[7][8]。中和抗体可以与癌症细胞的表面蛋白结合。治疗机制包括它们与癌症细胞受体的相互作用，阻断癌症细胞与刺激细胞生长的蛋白之间的联系，这是癌症生长和存活的关键过程。中和抗体也可以激活某些信号通路，导致这些细胞的死亡或凋亡[9][10]。了解这些对于研发B细胞肿瘤免疫疗法非常重要。

桂林医科大学的刘征博士研发出了一种创新的癌症治疗策略，该策略通过激活B细胞产生针对肿瘤的特异性中和抗体[11]。这种方法的工作原理基于以下的科学原理。肿瘤的形成是一个复杂的过程。当肿瘤细胞在健康的机体内开始增长时，它们会逐步适应并逃避机体的免疫系统。一旦肿瘤细胞的数量超过了特定的阈值，肿瘤就会开始形成[12]。在这个过程中，肿瘤细胞内的蛋白质会积累各种突变，以适应机体免疫系统和肿瘤周围的微环境，从而避免被机体识别为异物并引发免疫反应[13]。由于肿瘤细胞表面会在不同的发展阶段暴露出不同的突变蛋白表位，甚至有时会随机暴露突变蛋白表位，因此一个肿瘤内部可能存在着处于不同发展阶段的肿瘤细胞、不同类型的突变蛋白，以及同一蛋白的不同突变表位[14]。然而，目前的肿瘤治疗靶向药物主要是针对某一阶段的肿瘤细胞中的某一种突变表位开发[15]。这就导致靶向药物对其他突变蛋白和突变表位无效，这也是药物治疗肿瘤失败和肿瘤容易复发的主要原因[16]。

B细胞的功能是产生抗体，可以通过抗原-抗体免疫反应杀死细菌或病毒 [17]。肿瘤细胞中的突变蛋白对于其他正常健康机体来说是异常的，就像突然出现的病毒一样，容易被发现。基于以上的原理，刘征博士提出通过刺激B细胞产生特异性同源抗体，针对性地治疗肿瘤[18]。这种方法涉及将小鼠不同阶段的肿瘤细胞输入健康小鼠体内，产生特异性的针对不同阶段突变蛋白或者突变蛋白不同表位的特异性同源抗体，再回输入肿瘤小鼠体内，逐步杀死肿瘤细胞，直到肿瘤细胞降至阈值以下，最后完全消除肿瘤。该方法以小鼠鳞状细胞癌（mouse cubanus squamous cell carcinoma，mCSCC)为例。

实验分为3个阶段：

1. 细胞分离培养：从mCSCC中分离培养mCSCC细胞。

2. 抗体产生：将mCSCC体外培养、扩增的肿瘤细胞注射到健康小鼠中，产生抗肿瘤mCSCC的同源中和抗体。

3. 血清治疗：从健康小鼠中采集血清，将其回输肿瘤小鼠体内，杀死肿瘤细胞。

这种肿瘤治疗方法在治疗小鼠mCSCC非常有效。研究成果发表在2024年4月16日的eLife期刊，题目是“Generating specific homologous neutralizing-antibodies: a novel therapeutic strategy in cancer treatment”。今后，是否可以将其他肿瘤细胞也分离、培养，然后回输，产生特异性的同源抗体，以达到治疗肿瘤的目的，以及这种方法如何用于人体，还需要进一步的深入研究。然而，该研究成果为B细胞治疗肿瘤开创了新的方法和方向。

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