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损伤相关分子模式

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损伤相关分子模式（DAMP）[1]是细胞内因创伤或病原体感染而受损或死亡的细胞释放的先天免疫反应的组成部分。[2]它们也被称为危险信号和警报素，因為它們作為生物體的警告信號，提醒其細胞受到任何損害或感染。 DAMP是內源性危險信號，響應機械創傷或病原體對細胞的損害而釋放到胞外空間。[3]一旦 DAMP 从细胞中释放出来，它就会通过与模式识别受体结合来促进非感染性炎症反应。[4]炎症是先天免疫反應的一個關鍵方面。它用於通過清除受影響區域的有害入侵者並開始癒合過程來幫助減輕未來對有機體的損害。[5]例如，细胞因子IL-1α是一种起源于细胞核内的 DAMP，一旦释放到细胞外空间，就会与 PRR IL-1R结合，进而引发对创伤或病原体的炎症反应，从而导致炎症反应。启动IL-1α的释放。[3]与DAMP产生的非感染性炎症反应相反，病原体相关分子模式会启动并维持感染性病原体诱导的炎症反应。[6]许多DAMP是具有明确细胞内功能的核蛋白或胞质蛋白，在组织损伤后释放到细胞外。[7]這種從細胞內空間到細胞外空間的位移使DAMP從還原環境转移到氧化环境，导致其功能变性，从而导致其功能丧失。[7]除了上述的核和细胞质DAMP之外，还有其他不同来源的DAMP，例如线粒体、颗粒、细胞外基质、内质网和质膜。[3]

在机体层面上，单核细胞或巨噬细胞、DC、中性粒细胞、肥大胞、NK以及嗜酸性粒细胞等先天免疫细胞识别DAMP后，可分泌促炎细胞因子招募炎症细胞，并启动适应性免疫反应，其中巨噬细胞、DC和中性粒细胞可将DAMP衍生肽呈递至T细胞。DAMP会导致成纤维细胞（fibroblast）分泌促炎细 胞因子及生长因子等干预免疫进程，也会刺激内皮细胞产生促炎细胞因子、调节血管通透性，招募免疫细胞抵达受损组织。另外，DAMP也可直接作用于适应性免疫细胞，其刺激初始B细胞（naïve B cell），增强其代谢并表达譬如趋化因子C-C亚族受体7（C-C chemokine receptor type 7）等趋化受体，引导初始B细胞向抗原特异性的辅助T细胞（T helper，TH），也成为CD4+ T细胞，与其相互作用[8]。

概述

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DAMP 及其受体的特征如下：[3]

表格1。 DAMP 列表、它们的起源及其受体
起源 主要 DAMP 受体
细胞外基质 双糖蛋白聚糖 TLR2, TLR4, NLRP3
核心蛋白聚糖 TLR2, TLR4
维西坎 TLR2, TLR6, CD14
低分子量透明质酸 TLR2, TLR4, NLRP3
硫酸乙酰肝素 TLR4
纤连蛋白（EDA 结构域） TLR4
纤维蛋白原 TLR4
腱蛋白C TLR4
细胞内区室 细胞质 尿酸 NLRP3, P2X7
S100蛋白 TLR2, TLR4 ,愤怒
热休克蛋白 TLR2, TLR4, CD91
ATP P2X7, P2Y2
F-肌动蛋白 DNGR-1 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
亲环蛋白A CD147
Aβ TLR2, NLRP1, NLRP3, CD36 ,愤怒
核 组蛋白 TLR2, TLR4
HMGB1 TLR2, TLR4 ,愤怒
HMGN1 TLR4
白细胞介素1α 白细胞介素1R
白细胞介素33 ST2
SAP130 明可尔
脱氧核糖核酸 TLR9, AIM2
核糖核酸 TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5
线粒体 线粒体DNA TLR9
TFAM 愤怒
甲酰基肽 FPR1
活性氧 NLRP3
内质网 钙网蛋白 CD91
颗粒 防御素 TLR4
导管素(LL37) P2X7, FPR2
嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素 TLR2
颗粒溶素 TLR4
质膜 多聚糖 TLR4
磷脂酰肌醇蛋白聚糖 TLR4

历史

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1994 年發表的兩篇論文預示了對先天免疫反應性的更深入理解，指出了隨後對適應性免疫反應本質的理解。第一個[9]来自移植外科医生，他们进行了一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验。对尸体同种异体肾移植受者施用重组人超氧化物歧化酶（rh-SOD）證明可以延長患者和移植物的存活時間，並改善急性和慢性排斥反应。他们推测该作用与SOD对同种异体移植肾初始缺血/再灌注损伤的抗氧化作用，从而降低同种异体移植肾的免疫原性有关。因此，自由基介导的再灌注损伤被认为有助于先天性和随后的适应性免疫反应的过程。[10]

第二项研究[11]提出了免疫系统通过一系列现在称为损伤相关分子模式分子 (DAMP) 与来自其他组织的正信号和负信号协同工作来检测“危险”的可能性。因此，这些论文预见了 DAMP 和氧化还原作用的現代意義，顯然對於植物和動物對病原體的抵抗力以及對細胞損傷或損傷的反應都很重要。儘管許多免疫學家早些時候注意到各種“危險信號”可以啟動先天免疫反應，但“DAMP”是由 Seong 和 Matzinger 在 2004 年首次描述的[1]。

例子

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DAMP 根据细胞类型（上皮细胞或间质细胞）和受损组织的不同而有很大差异，但它们都有一个共同特征，即刺激生物体内的先天免疫反应。[2]

  • 蛋白质 DAMP 包括细胞内蛋白质，例如热休克蛋白[12]或 HMGB1，[13]以及源自组织损伤后产生的细胞外基质的材料，例如透明质酸片段。[14]
  • 非蛋白质 DAMP 包括 ATP、[15][16]尿酸、[17]硫酸肝素和 DNA。[18]

在人类中

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蛋白质 DAMP

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  1. 高迁移率组框蛋白1：HMGB1 是 HMG 蛋白家族的成员，是一种典型的染色质相关 LSP（无前导分泌蛋白），由造血细胞通过溶酶体介导的途径分泌。[19] HMGB1 是内毒素休克的主要介质[20] ，并被某些免疫细胞识别为 DAMP，从而引发炎症反应。[13]已知它通过与 TLR、TLR4、TLR9 和 RAGE（晚期糖基化终产物受体）结合激活 NF-kB 通路来诱导炎症。[21] HMGB1 还可以通过上调CD80 、 CD83 、 CD86和CD11c以及骨髓细胞中其他促炎细胞因子（IL-1、TNF-a、IL-6、IL-8）的产生来诱导树突状细胞成熟。可导致内皮细胞上细胞粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）表达增加。[22]
  1. DNA 和 RNA：除了细胞核或线粒体之外，DNA 的存在被視為 DAMP，並觸發TLR9和DAI介導的反應，從而驅動細胞激活和免疫反應。一些組織（例如腸道）的免疫反應會受到 DNA 的抑制，因為腸道充滿了數万億個微生物群，這些微生物有助於分解食物並調節免疫系統。[23]在不受 DNA 抑制的情況下，腸道會將這些微生物群檢測為入侵病原體，並引發炎症反應，這對生物體的健康有害，因為雖然微生物群可能是宿主體內的外來分子，但它們對於促進宿主健康至關重要。[23]同樣，暴露於 UVB 的角質形成細胞釋放的受損 RNA 會激活完整角質形成細胞上的 TLR3。 TLR3 激活會刺激 TNF-α 和 IL-6 的產生，從而引發與曬傷相關的皮膚炎症。[24]
  1. S100 蛋白： S100是钙调节蛋白的多基因家族，参与细胞内和细胞外调节活动，与癌症以及组织（特别是神经元）损伤有关。[25][26][27][28][29][21]它们的主要功能是钙储存和洗牌的管理。尽管它们具有多种功能，包括细胞增殖、分化、迁移和能量代谢，但它们从吞噬细胞释放后也通过与其受体（TLR2、TLR4、RAGE）相互作用而充当DAMP。[3]
  1. 单糖和多糖：免疫系统识别透明质酸片段的能力是 DAMP 如何由糖制成的一个例子。[30]

非蛋白质DAMP

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  • 嘌呤代谢物：到达细胞外空间的核苷酸（例如， ATP ）和核苷（例如，腺苷）也可以通过嘌呤能受体发出信号，充当危险信号。[31]细胞发生灾难性破坏后，如坏死细胞死亡，ATP 和腺苷会以高浓度释放。[32]细胞外 ATP 通过P2X7受体发出信号触发肥大细胞脱颗粒。[33][31][34]同样，腺苷通过P1 受体触发脱颗粒。尿酸也是受損細胞釋放的內源性危險信號。[30]三磷酸腺苷 (ATP) 和尿酸是嘌呤代謝物，可激活 NLR 家族、含有熱蛋白結構域 (NLRP) 3 的炎症小體，誘導 IL-1β 和 IL-18。[3]

在植物中

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人們發現植物中的 DAMP 可以刺激快速的免疫反應，但不會產生哺乳動物中 DAMP 所特有的炎症。[35]与哺乳动物 DAMP 一样，植物 DAMP 本质上是细胞质，在细胞受到创伤或病原体损伤后释放到细胞外空间。[36]植物和哺乳动物之间免疫系统的主要区别在于，植物缺乏适应性免疫系统，因此植物无法确定之前有哪些病原体攻击过它们，从而很容易对它们介导有效的免疫反应。为了弥补这种防御的缺乏，植物使用模式触发免疫（PTI）和效应触发免疫（ETI）途径来对抗创伤和病原体。 PTI 是植物的第一道防线，由PAMP觸發，在整個植物中發出細胞發生損傷的信號。與 PTI 一起，DAMP 也會針對這種損傷而釋放，但如前所述，它們不會像哺乳動物那樣引發炎症反應。 DAMP 在植物中的主要作用是充當移動信號來啟動傷害反應並促進損傷修復。植物中的 PTI 途徑和 DAMP 之間存在很大的重疊，並且植物 DAMP 有效地充當 PTI 放大器。 ETI 總是發生在 PTI 途徑和 DAMP 釋放之後，是對病原體或創傷的最後手段，最終導致程序性細胞死亡。 PTI 和 ETI 信號通路與 DAMP 結合使用，可快速向植物的其餘部分發出信號，以激活其先天免疫反應並抵抗入侵的病原體或介導創傷造成的損傷的癒合過程。[37]

植物 DAMP 及其受体的特征如下：[36]

Table 2. List of plant DAMPs, their structures, sources, receptors, and observed plant species
Category DAMP Molecular structure or epitope Source or precursor Receptor or signaling regulator Species
Epidermis cuticle Cutin monomers C16 and C18 hydroxy and epoxy fatty acids Epidermis cuticle Unknown Arabidopsis thaliana, Solanum lycopersicum
Cell wall polysaccharide fragments or degrading products OGs Polymers of 10–15 α-1-4-linked GalAs Cell wall pectin WAK1 (A. thaliana) A. thaliana, G. max, N. tabacum
Cellooligomers Polymers of 2-7 β-1,4-linked glucoses Cell wall cellulose Unknown A. thaliana
Xyloglucan oligosaccharides Polymers of β-1,4-linked glucose with xylose, galactose, and fructose side chains Cell-wall hemicellulose Unknown A. thaliana, Vitis vinifera
Methanol Methanol Cell wall pectin Unknown A. thaliana, Nicotiana tabacum
Apoplastic peptides and proteins CAPE1 11-aa peptide Apoplastic PR1 Unknown A. thaliana, S. lycopersicum
GmSUBPEP 12-aa peptide Apoplastic subtilase Unknown Glycine max
GRIp 11-aa peptide Cytosolic GRI PRK5 A. thaliana
Systemin 18-aa peptide (S. lycopersicum) Cytosolic prosystemin SYR1/2 (S. lycopersicum) Some Solanaceae species
HypSys 15-, 18-, or 20-aa peptides Apoplastic or cytoplasmic preproHypSys Unknown Some Solanaceae species
Peps 23~36-aa peptides (A. thaliana) Cytosolic and vacuolar PROPEPs PEPR1/2 (A. thaliana) A. thaliana, Zea mays, S. lycopersicum, Oryza sativa
PIP1/2 11-aa peptides Apoplastic preproPIP1/2 RLK7 A. thaliana
GmPep914/890 8-aa peptide Apoplastic or cytoplasmic GmproPep914/890 Unknown G. max
Zip1 17-aa peptide Apoplastic PROZIP1 Unknown Z. mays
IDL6p 11-aa peptide Apoplastic or cytoplasmic IDL6 precursors HEA/HSL2 A. thaliana
RALFs ~50-aa cysteine-rich peptides Apoplastic or cytoplasmic RALF precursors FER (A. thaliana) A. thaliana, N. tabacum, S. lycopersicum
PSKs 5-aa peptides Apoplastic or cytoplasmic PSK precursors PSKR1/2 (A. thaliana) A. thaliana, S. lycopersicum
HMGB3 HMGB3 protein Cytosolic and nuclear HMGB3 Unknown A. thaliana
Inceptin 11-aa peptide Chloroplastic ATP synthase γ-subunit Unknown Vigna unguiculata
Extracellular nucleotides eATP ATP Cytosolic ATP DORN1/P2K1 (A. thaliana) A. thaliana, N. tabacum
eNAD(P) NAD(P) Cytosolic NAD(P) LecRK-I.8 A. thaliana
eDNA DNA fragments< 700 bp in length Cytosolic and nuclear DNA Unknown Phaseolus vulgaris, P. lunatus, Pisum sativum, Z. mays
Extracellular sugars Extracellular sugars Sucrose, glucose, fructose, maltose Cytosolic sugars RGS1 (A. thaliana) A. thaliana, N. tabacum, Solanum tuberosum
Extracellular amino acids and glutathione Proteinogenic amino acids Glutamate, cysteine, histidine, aspartic acid Cytosolic amino acids GLR3.3/3.6 or others (A. thaliana) A. thaliana, S. lycopersicum, Oryza sativa
Glutathione Glutathione Cytosolic glutathione GLR3.3/3.6 (A. thaliana) A. thaliana

許多哺乳動物 DAMP 在植物中都有 DAMP 對應物。一個例子是高迁移率蛋白。哺乳动物具有 HMGB1 蛋白，而拟南芥具有 HMGB3 蛋白。[38]

各种疾病的临床目标

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理論上，阻止 DAMP 的釋放和阻斷 DAMP 受體可以阻止受傷或感染引起的炎症，並減輕受影響個體的疼痛。[39]這在手術期間尤其重要，手術有可能觸發這些炎症途徑，使手術完成起來更加困難和危險。 DAMP 的阻斷在治療关节炎、癌症、缺血再灌注、心肌梗塞和中风等疾病方面也具有理论上的应用。[39]这些理论上的治疗选择包括：

  • 防止 DAMP 释放 - 促凋亡疗法、铂、丙酮酸乙酯
  • 细胞外中和或阻断 DAMP - 抗 HMGB1、拉布立酶、sRAGE 等。
  • 阻断 DAMP 受体或其信号传导 - RAGE小分子拮抗剂、TLR4 拮抗剂、DAMP-R 抗体、游离核酸清除剂

DAMP 可用作炎症性疾病的生物标志物和潜在的治疗靶点。例如，S100A8/A9 的增加与早期人类骨关节炎的骨赘进展相关，这表明S100 蛋白可用作诊断骨关节炎进展级别的生物标志物。[40]此外，DAMP 可以成為癌症的有用預後因素。這將改善患者分類，並通過 DAMP 診斷為患者提供合適的治療。 DAMP 信號傳導的調節可能成為減少炎症和治療疾病的潛在治療靶點。例如，在膠原誘導的關節炎囓齒動物模型中，施用中和 HMGB1 抗體或截短的 HMGB1 衍生 A-box 蛋白可改善關節炎。 HSP 抑製劑的臨床試驗也有報導。對於非小細胞肺癌，HSP27、HSP70 和 HSP90 抑製劑正在臨床試驗中進行研究。此外，dnaJP1（一種源自 DnaJ (HSP40) 的合成肽）治療對类风湿关节炎患者有疗效，且没有严重的副作用。总的来说，DAMP 可以成为多种人类疾病的有用治疗靶点，包括癌症和自身免疫性疾病。[3]

DAMP 可以在肾损伤时触发上皮再形成，促進上皮-間質轉化，並可能促進肌成纖維細胞分化和增殖。這些發現表明，DAMP 不僅會導致免疫損傷，還會導致腎臟再生和腎臟疤痕形成。例如，TLR2 激動性 DAMP 可激活腎祖細胞，使受損腎小管的上皮缺陷再生。 TLR4 激動劑 DAMP 還會誘導腎樹突狀細胞釋放 IL-22，這也會加速 AKI 中的腎小管上皮化。[41]最后，DAMP 还通过诱导 NLRP3 促进肾纤维化，NLRP3 也促进 TGF-β 受体信号传导。[42]

参考

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