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二次打擊學說

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二次打擊學說[1]（英語：two-hit hypothesis），也稱克努森假說（英語：Knudson hypothesis）或努德森雙擊假說（英語：Knudson Two-Hit Hypothesis）[2]等，是美國遺傳學家艾爾弗雷德·克努森於1971年提出[1]、用以解釋癌症疾病致病機理的學說[3]。克努森通過視網膜母細胞瘤的研究，首次提出某些基因對癌症有抑制作用，這一概念的提出推動了大量腫瘤抑制基因的識別與發現[4]，並解釋或研究了諸多癌症、乃至其它疾病（如常染色體顯性多囊腎病[5]）的成因[6][7]。克努森也因此獲得1998年的拉斯克臨床醫學研究獎[6][4]。

理論概述

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視網膜母細胞瘤的單眼症狀
視網膜母細胞瘤的對眼症狀

在1944年到1969年間，他在福克斯蔡斯癌症中心（英語：Fox Chase Cancer Center）接診了48位視網膜母細胞瘤病人，並為這些病人記錄下家庭病史、年齡、性別、發病眼、腫瘤數量等數據[8]。當時，人們認為該疾病是顯性遺傳的，即只要攜帶相關致病基因就會引起疾病[6]。但是克努森注意到占病患總數四成的遺傳病例和其餘的非遺傳病例在性狀上有所差異[6]，且幼兒是這型腫瘤的高發期，違反了當時人們「突變越多，則腫瘤發生的概率越大」的普遍觀點[9]。他對此進行了統計分析，發現散發病例的發病年齡大於遺傳病例，散發病例多為單眼發病，遺傳病例多為雙眼發病[10][6]。

克努森認為，腫瘤由惡性細胞增殖而來，一個細胞需要兩次突變才能發生如此的增殖[11]；遺傳型的病人本身攜帶一個通過遺傳得到的突變基因，出生後只需要再突變一次就會患病，因此發病較早，兩隻眼睛都帶病；而非遺傳型病人則一生中需要在同一個細胞發生兩次罕見的突變[11]，故而發病較晚，多只有一隻眼睛帶病[3]。而後生的突變可能由各種原因導致，如環境毒素、飲食因素、輻射，甚至隨機突變[6]。克努森據此提出假說：非遺傳的致癌需要兩次基因突變才會突變，亦即視網膜母細胞瘤的發生是由一對隱性基因控制，這兩個基因都起到抑制腫瘤發生的作用，兩個基因同時缺失則會導致腫瘤的發生[3][10]。

這一觀點在當時受到質疑[6]。據克努森回憶，當時的癌症研究人員認為這一理論即便是正確的，對於癌症研究也沒有什麼意義。不過遺傳學家對此產生了更多的興趣。[9]

腫瘤抑制基因的提出

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1976年，克努森等人發現部分視網膜母細胞瘤患者的13號染色體均缺失一部分[6]。1982年，克努森將其猜想中抑制腫瘤發生的基因稱為「抗癌基因」，以對應癌基因[3]。1983年，研究者發現RB1基因突變引發視網膜母細胞瘤易感，RB1基因因此成為首個「抗癌基因」[12][3]。1986年，研究人員利用分子技術手段，克隆了RB1基因，使其抑癌作用可以被研究[6]。此後，科學界不斷發現這類基因[3]，其中包括BRCA（英語：BRCA mutation）、APC（英語：Protein C）、p53、PTEN等[13][14]，並稱之為「腫瘤抑制基因」[3]。雜合性丟失則被用來代指第二份基因遺失的過程。其原因既包括點突變等功能缺失型突變破壞了基因編碼的蛋白的功能，也可能是因為染色體缺失等刪除了腫瘤抑制基因，或是體細胞重組導致正常基因拷貝被突變基因替換等[8]。

理論缺陷

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二次打擊的理論並不能完全解釋癌症的發生[15]。癌症的發生既取決於原癌基因突變，也取決於抑癌基因的失活[15]。

只有一個抑癌基因突變也可能引起癌症，而並非一定要兩個均缺失[16][7]。如對BRCA基因（英語：BRCA mutation）的研究中發現，少數情況下，丟失一個等位基因也會致癌[13]。抑癌細胞的單倍體不足可能產生癌症；換言之，仍然有一個抑癌基因起作用的雜合子，但由於其產物劑量不足，也可能會產生癌症[7]。組織中的微環境可能對單倍體不足產生的癌症起到促進作用。單倍體不足產生的癌症可能是組織特異性的，即只發生在特定組織的[7]。

MEN1（英語：MEN1）、WT1（英語：WT1）等基因的作用實際尚不能確認，但根據二次打擊假說，被推定為抑癌基因[17]。

參見

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參考資料

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  1. ^ 1.0 1.1 提出肿瘤“二次打击”学说的大师Alfred G. Knudson，一路走好 - 癌症研究专区. 生物谷. 2016-08-12 [2019-07-28]. （原始內容存檔於2019-07-28）. 
  2. ^ 藥學雜誌電子報111期. 藥學雜誌電子報111期. [2019-07-28]. （原始內容存檔於2017-01-06）. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 郭曉強. 肿瘤抑制基因理论的奠基者----记科学家卡纳德森 (PDF). 生命科學. 2005, (4): 294-295 [2019-07-28]. doi:10.3969/j.issn.1004-0374.2005.04.003. （原始內容存檔 (PDF)於2019-07-28）. 
  4. ^ 4.0 4.1 Goldsmith, Marsha F. 1998 Albert Lasker and Gairdner Foundation International Medical Research Winners Honored. JAMA. 1998-11-04, 280 (17): 1468–1471. ISSN 0098-7484. doi:10.1001/jama.280.17.1468-JMN1104-2-1 （英語）. 
  5. ^ Pei, Y. A "two-hit" model of cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease?. Trends in Molecular Medicine. 2001-04, 7 (4): 151–156 [2019-08-01]. ISSN 1471-4914. PMID 11286938. （原始內容存檔於2019-08-02）. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 Tumor suppressor genes as a cause of cancer. The Lasker Foundation. [2019-07-28]. （原始內容存檔於2020-11-13） （英語）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 Hino, Okio; Kobayashi, Toshiyuki. Mourning Dr. Alfred G. Knudson: the two-hit hypothesis, tumor suppressor genes, and the tuberous sclerosis complex. Cancer Science. 2017-01, 108 (1): 5–11. PMC 5276834 可免費查閱. PMID 27862655. doi:10.1111/cas.13116 （英語）. 
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  17. ^ Kumar, Vinay; Abbas, Abul K.; Aster, Jon C. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier Health Sciences. 2014-09-05 [2019-07-28]. ISBN 9780323296359. （原始內容存檔於2016-11-27） （英語）. 
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